quarta-feira, 14 de novembro de 2018

Pão (glúten) e outros Alimentos na Doença Mental


Tradução:Google | Adaptação: Raquel Benati


. 2016; 10: 130.
Published online 2016 Mar 29. doi:  [10.3389/fnhum.2016.00130]
Bread and Other Edible Agents of Mental Disease


Resumo

Talvez porque a gastroenterologia, a imunologia, a toxicologia e as ciências agrárias e nutricionais estejam fora de sua competência e responsabilidade, os psicólogos e psiquiatras normalmente não percebem o impacto que a comida pode ter na condição de seus pacientes. Aqui, tentamos ajudar a corrigir essa situação, revisando, em linguagem não técnica e clara, como os grãos de cereais - a fonte de alimento mais abundante do mundo - podem afetar o comportamento humano e a saúde mental. Nós apresentamos as implicações para as ciências psicológicas das descobertas que, em todos nós, o pão (1) torna o intestino mais permeável e pode assim encorajar a migração de partículas de alimentos para locais onde eles não são esperados, levando o sistema imunológico a atacar essas partículas e substâncias relevantes para o cérebro que se assemelham a elas, e (2) libera compostos semelhantes a opióides, capaz de causar desarranjo mental se eles chegarem ao cérebro. Uma dieta sem grãos, embora difícil de manter (especialmente para aqueles que mais precisam dela), poderia melhorar a saúde mental de muitos e ser uma cura completa para os outros.

Introdução

“Dá-nos hoje o nosso pão de cada dia (…) mas livra-nos do mal”
Mateus 6:11, 13
Cerca de 12.000 anos atrás, quando a última era do gelo chegou ao fim, a rápida mudança no clima dizimou nossas fontes tradicionais de alimentos, especialmente a caça. Possivelmente em resposta a isso, no crescente fértil do Oriente Médio, começamos a praticar a agricultura e a domesticação de animais. Em poucos milhares de anos, ambos começaram independentemente em pelo menos quatro continentes diferentes (Murphy, ), estabilizando e aumentando nossa oferta de alimentos de tal forma que a população humana explodiu. No entanto, a revolução agrícola não apenas aumentou a disponibilidade de alimentos, mas também mudou radicalmente sua natureza: grãos de cereais, aos quais não estávamos acostumados, rapidamente assumiram o papel principal. Este artigo ilustra a surpreendente relevância desta mudança de dieta para neurocientistas, psicólogos e psiquiatras.
Que a associação entre humanos e grãos valeu a pena para ambos está além da disputa. Cada parceiro ajudou o outro a se reproduzir, multiplicar e, finalmente, conquistar vastos trechos da Terra. Cada parceiro conviveu com o outro, adaptando-se a ele. Por exemplo, o trigo tornou-se progressivamente mais curto em resposta à nossa preferência por culturas mais fáceis de colher e menos vulneráveis ​​ao vento. Ao mesmo tempo, nossos rostos, mandíbulas e dentes se tornaram progressivamente menores em resposta à textura macia do pão (Larsen,  ). Assim domesticamos grãos, e em troca, grãos nos domesticaram (Murphy,  ).
No entanto, a revolução agrícola pode ter causado problemas. De maneira surpreendente, sempre que dietas baseadas em grãos substituíram as dietas tradicionais de caçadores-coletores, a expectativa de vida e estatura diminuíram - enquanto a mortalidade infantil, doenças infecciosas, distúrbios minerais ósseos e a frequência de cárie aumentavam (Cohen,  ). Alguns desses problemas nunca foram totalmente superados. Por exemplo, apesar de um aumento gradual de estatura a partir de 4.000 anos atrás, quando as dietas se tornaram mais variadas novamente, em média ainda somos cerca de 3 cm mais baixos do que nossos ancestrais pré-agrícolas (Murphy,  ). A evolução entre humanos e grãos trouxe mudanças genéticas em ambas as partes, mas não tornou o grão um alimento mais adequado para nós do que era originalmente.
Um dos primeiros indícios de que essas circunstâncias poderiam ter implicações para as ciências psicológicas foi a observação de que, em vários países, as taxas de hospitalização por esquizofrenia durante a Segunda Guerra Mundial caíram em proporção direta à escassez de trigo. Nos Estados Unidos, onde, no mesmo período, o consumo de trigo aumentou em vez de diminuir, essas taxas aumentaram (Dohan,  ,  ). Nas ilhas do Pacífico Sul com um tradicionalmente baixo consumo de trigo, a esquizofrenia aumentou dramaticamente (aproximadamente, de 1 em 30.000 para 1 em 100) quando produtos de grãos ocidentais foram introduzidos (Dohan et al.,  ).
Existem agora evidências substanciais de que, dependendo dos genes transportados por mais de 1/3 de nós e de fatores aparentemente irrelevantes, como uma infecção viral prévia, comer pão pode afetar negativamente nosso corpo e cérebro. Este artigo analisa as evidências de um grande número de leitores em linguagem simples e não técnica. As próximas três seções apresentam as implicações para as ciências psicológicas dos fatos de que o pão (1) aumenta a permeabilidade do intestino e, provavelmente, da barreira hematoencefálica em todos nós, (2) desencadeia uma reação imunológica naqueles geneticamente predispostos, e (3) quebra, durante a digestão, fragmentos com atividade opióide. A seção final discute se uma mudança na dieta poderia curar pacientes com doença mental.

Gramíneas, Grãos e Venenos

Grãos (cereais) são as sementes de gramíneas. As gramíneas podem ou não ter evoluído para deixar suas sementes serem comidas (Janzen,  ), mas certamente não permitem que sejam digeridas em pedaços que serão incapazes de transmitir os genes da planta. As gramíneas não podem se defender fugindo ou lutando, não têm espinhos, não carregam casca dura protetora em torno de suas sementes; como a maioria das plantas, no entanto, elas produzem toxinas. As plantas criaram uma grande variedade de venenos - mais de 50.000 compostos defensivos foram identificados até agora (Kennedy e Wightman, ) - para impedir, prejudicar ou matar as criaturas que se alimentam delas. Essas criaturas, por sua vez, desenvolveram um arsenal de contramedidas, incluindo mecanismos para detectar (por exemplo, receptores de sabor amargo) e desintoxicar tanto quanto possível os venenos (Hagen et al.,  ).
Compreensivelmente, as proteínas de autodefesa concentram-se especialmente na fração mais preciosa das plantas - as sementes. Ironicamente, dos três genomas separados que o trigo moderno contém a partir da fertilização cruzada espontânea de três diferentes espécies selvagens (por exemplo, Murphy,  ), o genoma responsável pelo pão de melhor qualidade está associado às proteínas mais tóxicas (Kucek et al. ,  ). Estes são capazes, pelo menos em roedores, de atravessar tanto o intestino quanto as barreiras hematoencefálicas (Broadwell et al.,  ) e interferir, entre outras coisas (PUSZTAI et al.,  ), com a ação do fator de crescimento do nervo. (Hashimoto e Hagino, ). Na massa, muitas dessas proteínas - embora altamente resistentes à digestão - são perdidas na água salgada durante o cozimento, portanto não chegam ao prato final (Mamone et al.,  ). No entanto, elas ainda podem ser encontrados em cerveja e cuscuz pré-cozido no vapor (Flodrová et al.,  ) e podem ser inalados a partir de farinha crua (Walusiak et al.,  ).
As sementes também são equipadas com proteínas projetadas para fornecer nutrição pronta para as futuras mudas. O kit de proteínas de armazenamento em cevada, centeio e particularmente trigo, conhecido como glúten ("cola" em latim), acabou por ter um valor especial para nós. À medida que a massa de pão é amassada, o glúten forma uma rede elástica que retém os gases produzidos pela levedura durante a fermentação; isso permite que a massa suba e se expanda durante o cozimento. O sucesso espetacular do trigo em relação à cevada e ao centeio depende principalmente da facilidade com que um pão leve, poroso e perfeitamente mastigável pode ser obtido de sua farinha.
Infelizmente, o glúten provou ser tóxico para uma proporção de pessoas que nas últimas décadas tem crescido constantemente (Rubio-Tapia et al.,  ). De fato, as variedades de trigo que contêm o tipo mais prejudicial de glúten tornaram-se mais comuns (van den Broeck et al.,  ). Isso é particularmente preocupante, uma vez que o glúten não está presente apenas naturalmente em pães, bolos, massas, pizzas e cervejas, mas é também, por suas propriedades, adicionado a uma impressionante variedade de outros produtos. Uma pesquisa em supermercados australianos encontrou glúten em quase 2.000 itens alimentares diferentes, desde molhos a carnes processadas, e mais de 100 não-alimentos, de analgésicos a xampus (Atchison et al., ). No entanto, o glúten desencadeia alguma ação assim que aparece no intestino - não apenas em algumas pessoas sensíveis, mas em todos nós.

Buracos em nosso intestino

Um estudo post-mortem de 82 pacientes com esquizofrenia encontrou taxas de inflamação do estômago, intestino delgado e intestino grosso tão impressionantes quanto, respectivamente, 50%, 88% e 92% (Buscaino,  ; citado em Buscaino,  ). A associação entre patologias gastrointestinais e transtornos psiquiátricos já havia sido notada há pelo menos 2.000 anos e foi confirmada repetidamente (para uma breve revisão, ver Severance et al.,  ).
Um intestino insalubre pode abrir o nosso corpo para bactérias nocivas, toxinas e pedaços não digeridos de alimentos. Em cada um de nós, uma parede intestinal cuja superfície pode pavimentar um apartamento inteiro (Helander e Fändriks,  ) enfrenta o desafio de impedir que isso aconteça, ao mesmo tempo em que permite a passagem de água e nutrientes. Este feito é realizado através de uma barreira sofisticada, onde a abertura e fechamento das junções entre as células da parede são ajustadas de forma flexível (Bischoff et al.,  ). Além disso, essa arquitetura pode servir como uma linha de emergência de defesa contra micróbios patogênicos (Fasano et al., ). A parte do intestino que imediatamente segue o estômago, o intestino delgado, é na verdade mantida virtualmente estéril - as bactérias são removidas pelos movimentos peristálticos do intestino antes que possam se multiplicar (Dixon,  ). Qualquer presença anormal de micróbios desencadeia a liberação da proteína zonulina , que amplia as junções entre as células, de modo que a água possa infiltrar-se no intestino e expulsar bactérias por meio de movimentos intestinais frouxos (El Asmar et al.,  ).
Produzir diarréia é apenas um trabalho excepcional entre os muitos, menos conspícuos, diários que se acredita que a zonulina desempenhe. Importante, regulação da permeabilidade intestinal concede ou veta a passagem de grandes moléculas e células imunes. Por razões ainda obscuras, entretanto, algumas vezes esse mecanismo permite que componentes alimentares parcialmente não digeridos escapem do intestino e alcancem (a) a camada interna da parede intestinal, que hospeda uma grande parte do sistema imunológico, e (b) a corrente sanguínea. Essas substâncias não são esperadas lá e podem desencadear uma reação imune mal dirigida (para um relato legível dos detalhes, ver Fasano, ). A permeabilidade intestinal anormal prolongada está de fato associada a uma ampla gama de doenças relacionadas ao sistema imunológico e, em alguns estudos em animais, foi demonstrado que elas as precedem, sugerindo causalidade (por exemplo, Meddings et al.,  ). Essas doenças incluem artrite, asma, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla (Fasano,  ).
Vale a pena notar que o estresse psicológico piora a permeabilidade do intestino. Falar em público o faz, com efeitos transitórios (Vanuytsel et al.,  ), e a privação materna precoce o faz também com os de longo prazo (demonstrado em ratos: Barreau et al.,  ). Curiosamente, o estresse psicológico também piora a inflamação intestinal (para uma breve revisão, ver Daulatzai,  ), exacerba as doenças relacionadas ao sistema imunológico (Dhabhar,  ) e prevê o início e a gravidade dos transtornos mentais (Kendler et al.,  ; Carr et al.,  . al.,  ). Algumas especiarias comuns (Jensen-Jarolim et al.,  ) e componentes alimentares (por exemplo, Bischoff et al., ) modulam a permeabilidade do intestino também, seja aumentando-a (como a frutose, amplamente usada para adoçar bebidas comerciais) ou diminuindo-a (como o flavonóide quercetina, encontrado nas cebolas e no chá). Provavelmente porque é confundido com uma molécula microbiana (Fasano et al.,  ), o glúten estimula a liberação de zonulina e, portanto, apresenta proeminência no primeiro grupo (Hollon et al.,  ). A ingestão de um inibidor da zonulina impede o glúten de aumentar a permeabilidade do intestino, e uma dieta isenta de glúten reduz os níveis de zonulina e a permeabilidade do intestino (Fasano, ). Em todos nós, a zonulina aumenta a permeabilidade não apenas da parede intestinal, mas também de outras barreiras não menos interessantes - notavelmente a hematoencefálica. Uma toxina que imita a zonulina está sendo estudada por sua capacidade de aumentar a liberação no cérebro de drogas como agentes anticancerígenos (Karyekar et al.,  ).

Erros do Sistema Imune

Depois de aumentar a permeabilidade do intestino e com sua ajuda, o glúten pode criar problemas se cruzar a camada externa da parede intestinal e se tornar alvo da vigilância imunológica. As próximas duas subseções exploram as conseqüências desse encontro em nosso corpo e em nosso cérebro.

As muitas formas de sensibilidade ao trigo

Algumas pessoas são abertamente alérgicas ao trigo (daqui em diante, “trigo” cobrirá todos os grãos contendo glúten). De minutos a horas após a exposição, esses indivíduos desenvolvem sintomas como erupções cutâneas, dores de cabeça, diarréia ou falta de ar - um exemplo bem conhecido é a asma do padeiro. Essa alergia ao trigo (Inomata,  ) envolve a parte do nosso sistema imunológico que responde rapidamente contra vermes parasitas, fungos e microorganismos. Em alguns de nós, no entanto, o glúten desencadeia reações imunomediadas cujos sintomas se desenvolvem gradualmente, semanas a anos após sua introdução na dieta.
Em cerca de 1 pessoa em 100, esta hipersensibilidade é expressa como doença celíaca , definida como uma reação imunitária crônica contra o próprio intestino delgado. Com o tempo, essa reação achata a parede intestinal (que normalmente é coberta por milhões de protuberâncias semelhantes a dedos), reduzindo sua superfície e, portanto, sua capacidade de absorver nutrientes importantes para o corpo e o cérebro. Se o glúten não é retirado durante a infância, o crescimento de alguns ossos cranianos também é alterado. Como resultado, mais de 80% dos celíacos adultos têm proporções faciais incomuns (Zanchi et al.,  ). Muito típica é uma testa especialmente alta, seja para o terço médio da face ou para a testa de pessoas saudáveis ​​(ver, respectivamente, Finizio et al.,  ; e Zanchi et al., ).
A maioria das pessoas com doença celíaca não sabe que tem. Em uma amostra de mais de 5.000 estudantes italianos, por exemplo, a proporção de casos diagnosticados e não diagnosticados foi de 1 a 6 (Catassi et al.,  ). Nos idosos, a doença celíaca muitas vezes também não é reconhecida, com um atraso médio de 17 anos desde o início dos sintomas até o diagnóstico (Gasbarrini et al.,  ). De forma alarmante, os marcadores sanguíneos da doença quadruplicaram nos Estados Unidos nos últimos 50 anos (Rubio-Tapia et al.,  ) e dobraram na Finlândia nos últimos 20 anos (Lohi et al., ). As medidas foram tomadas de uma só vez em amostras de sangue coletadas e congeladas com décadas de intervalo, portanto, o recente aumento da doença não pode ser devido a uma melhor detecção ou a critérios diagnósticos mais lenientes. Os marcadores também aumentam dentro do mesmo grupo de indivíduos ao longo do tempo, mostrando que uma resposta imune anormal ao glúten pode surgir subitamente na idade adulta (Catassi et al.,  ).
Algumas pessoas se saem melhor com uma dieta sem glúten e pioram com um desafio de glúten (mesmo sob condições duplo-cegas, randomizadas e controladas com placebo: Biesiekierski et al.,  ), embora não atendam aos critérios de alergia ao trigo ou doença celíaca. Esta sensibilidade ao glúten não celíaca é diagnosticada por exclusão, porque atualmente não há testes laboratoriais para ela. A permeabilidade intestinal dessas pessoas é normal, ao contrário da dos celíacos - mas o glúten faz com que ela cresça tanto quanto o dos celíacos (Hollon et al.,  ). Os sintomas surgem horas a dias após a exposição ao glúten e são em grande parte extraintestinais; eles incluem dor de cabeça e eczema, mas também fadiga e “mente nebulosa” (Sapone et al., ). Outros indivíduos relatam ser sensíveis ao glúten, mas na verdade experimentam inchaço e dor abdominal dos carboidratos do trigo (Biesiekierski et al.,  ). Muitos estudos sobre a sensibilidade ao glúten não celíaca não controlaram a presença desses carboidratos; eles também podem ser encontrados em vários vegetais, no entanto, e se seus efeitos podem ir além do mero desconforto intestinal é discutível (para pontos de vista opostos, ver Fasano et al.,  ; De Giorgio et al.,  ).
Mais de 95% dos celíacos carregam uma variante específica de um gene que é responsável pela regulação do sistema imunológico, e cerca de 5% carregam outro (Diosdado et al.,  ). Crucialmente, ambos os genes estão implicados na capacidade do sistema imunológico de distinguir o eu do não-eu. Esses genes também estão presentes em 30% a 40% da população geral e, é claro, nem todos desenvolvem doença celíaca; mesmo gêmeos monozigóticos na mesma dieta podem ser discordantes (Greco et al.,  ). Outros fatores devem, portanto, estar envolvidos - possivelmente, gatilhos ambientais simples. Mostrou-se que estes variam desde o fato de um bebê (Malnick et al., ) contrair um vírus ou um parasita. Em um estudo, por exemplo, quase 90% dos celíacos, contra 17% dos controles, mostraram evidências de infecção prévia por adenovírus (Kagnoff et al.,  ). Como uma proteína codificada por esse vírus é estruturalmente semelhante ao glúten, é plausível que em indivíduos geneticamente predispostos a reação inicial ao vírus possa se estender ao glúten e depois a algumas proteínas em nosso próprio intestino que se assemelham a ambas - um processo chamado mimetismo molecular ( ver Kasarda,  ).

Trigo e a mente

Infelizmente, o glúten também se assemelha a algumas substâncias relevantes para o cérebro. In vitro , os anticorpos contra o glúten removidos do sangue humano atacam proteínas cerebelares e componentes da bainha de mielina que isola os nervos (Vojdani et al.,  ). Eles também atacam uma enzima envolvida na produção de GABA - nosso principal neurotransmissor inibitório, cuja desregulação está implicada tanto na ansiedade quanto na depressão. No sangue de doadores de sangue, os anticorpos contra trigo ou leite e anticorpos contra essas substâncias relevantes para o cérebro foram encontrados simultaneamente elevados, consistente com a presença de uma reação cruzada (Vojdani et al., ). A maioria de nós só escapa porque nossas barreiras intestinais e hematoencefálicas estão intactas - e apenas enquanto permanecerem assim. Anticorpos contra o cérebro, desencadeados pelo glúten, podem causar graves disfunções neurológicas, sejam ou não celíacos (Hadjivassiliou et al.,  ). Anticorpos semelhantes também foram encontrados no sangue de um subgrupo de pacientes com esquizofrenia; alguns deles carregavam marcadores sanguíneos da doença celíaca, mas outros não o faziam (Cascella et al.,  ).
Se o trigo pode afetar o cérebro, não é surpresa que ele também possa afetar a saúde mental (para uma revisão, ver Jackson et al.,  ). Estudos epidemiológicos excepcionalmente grandes, cada um envolvendo muitos milhares de pacientes, descobriram que a doença celíaca está associada a um aumento do risco de depressão (Ludvigsson et al.,  ) e à psicose (Ludvigsson et al.,  ). Entre os indivíduos com uma parede intestinal normal, aqueles que carregam marcadores sanguíneos da doença celíaca são três vezes mais propensos a desenvolver autismo no futuro, e cinco vezes mais chances de já terem sido diagnosticados com ela (Ludvigsson et al.,  ).
Anticorpos contra o glúten têm sido encontrados com muito mais freqüência em pacientes com esquizofrenia e autismo do que na população em geral ou em controles, um resultado que foi repetido repetidamente (Jackson et al.,  ). Alguns números são impressionantes, como a presença de anticorpos contra o glúten em 87% das crianças autistas não medicadas versus 1% das crianças normais (Cade et al.,  ).

Comprimidos Microbianos

O principal gene que predispõe à doença celíaca também altera a composição dos micróbios no intestino; uma descoberta notável, porque sabemos agora que esses micróbios (coletivamente conhecidos como microbiota intestinal) são diretamente capazes de moldar nosso comportamento (Dinan et al.,  ; Kramer e Bressan,  ). Portadores e não portadores do gene produzem fezes com diferenças bacterianas significativas com 1 mês de idade (Olivares et al.,  ). Entre outras coisas, os portadores hospedam mais clostrídios; os clostrídios tendem a ser super-representados nas entranhas de crianças com autismo (Louis,  ), e é sugestivo associar esses achados às evidências epidemiológicas, discutidas anteriormente, de um risco maior de autismo em celíacos.
Os micróbios do intestino parecem mesmo desempenhar um papel quando (e possivelmente se!) os portadores desenvolvem a doença celíaca. Como a maturação do nosso sistema imunológico é co-dirigida por nossa comunidade microbiana (Kranich et al.,  ), é crucial que o último se desenvolva normalmente - o que poderia ser comprometido pela alimentação inadequada de alimentos impróprios para bebês. A microbiota amadurece enormemente nos primeiros 12 meses de vida, por isso pode ser importante evitar o glúten durante esse período (Fasano, ). De fato, um estudo duplo-cego sobre jovens portadores do gene celíaco comparou a relevância da introdução precoce de glúten (6 meses de idade) versus tardia (12 meses) em suas dietas. A introdução precoce prontamente causou perda de tolerância ao glúten e desencadeou o desenvolvimento de autoimunidade, possivelmente através de uma mudança na composição da microbiota ainda imatura (Sellitto et al.,  ). De fato, se os camundongos transgênicos com o gene celíaco neles expressam ou não a doença, recentemente demonstrou ser inteiramente determinado por seus intestinos. O consumo de glúten iniciou a doença celíaca em camundongos criados sem micróbios intestinais, ou cuja microbiota incluía patógenos ou havia sido perturbada por antibióticos logo após o nascimento - mas não nos camundongos cuja microbiota era saudável (Galipeau et al., ).
Mudanças na microbiota intestinal devido a uma exposição súbita e massiva a produtos de trigo também foram postuladas como mediadoras da conhecida relação entre status de imigrantes e esquizofrenia (Severance et al., ). Pode ser, por exemplo, o caso de pessoas da África subsaariana que se mudam para a Europa, onde os grãos básicos não incluem o trigo e são tradicionalmente decompostos por fermentação antes de serem consumidos. Assim, é inteiramente possível que o pão possa ser prejudicial à nossa saúde mental, não apenas diretamente, através de algumas das proteínas que contém; mas também indiretamente, através dos seus efeitos nos nossos microrganismos intestinais. A relação causal entre comer pão e abrigar certos micróbios pode realmente acontecer nos dois sentidos, como sugerido por evidências recentes de que nosso desejo por certos alimentos pode ser impulsionado pelas bactérias intestinais que se alimentam deles. O pão é decomposto em açúcar, e muitos micróbios se desenvolvem no açúcar. (Alcock et al, ).

Pão e outras drogas

Durante a digestão, o glúten é dividido em centenas de milhares de fragmentos que não são mais dissolvidos. Alguns deles assemelham-se extremamente à morfina e foram assim denominados exorfinas (onde “exo” se refere à sua origem externa; Zioudrou et al.,  ). As exorfinas também são liberadas de outras proteínas - com destaque para a caseína, encontrada no leite e muito semelhante ao glúten, mas também para a albumina no arroz e a zeína no milho (Teschemacher,  ). Como as exorfinas afetam nosso comportamento, e o que acontece se elas são absorvidas pelo intestino e aparecem no cérebro, são os tópicos das próximas duas subseções.

Exorfinas posando como endorfinas

Como a morfina, as exorfinas se ligam a receptores opióides que estão amplamente distribuídos por todo o corpo - em lugares tão diferentes quanto o intestino, os pulmões, os genitais, os vários distritos do sistema nervoso. Tais receptores são, naturalmente, destinados aos nossos próprios opiáceos, as endorfinas (de origem interna, “endo”). Nosso corpo pode produzir endorfinas para reduzir a dor quando precisamos continuar funcionando, apesar de lesões ou estresse, como durante o trabalho de parto ou combate. A “alta do corredor”, o estado de euforia experimentado pelos corredores de longa distância, pode capitalizar esse mecanismo (Boecker et al.,  ; mas veja também Fuss et al.,  ).
Sugeriu-se intrigantemente que uma das principais funções das endorfinas seria proteger o organismo contra a fome em tempos de escassez prolongada e estressante de alimentos (Margules,  ,  ). Sabemos que o mesmo opioide pode exercer efeitos opostos dependendo de qual receptor ele se liga (Teschemacher,  ); a chave pode ser se o receptor fica no corpo ou no cérebro (Margules, ). Ligados a receptores opióides no intestino, na verdade, as endorfinas semelhantes à morfina tendem a conservar recursos corporais (induzindo constipação e retenção de água), reduzem a atividade motora, diminuem a dor, suprimem tanto os hormônios da reprodução quanto o desejo sexual. Vinculado a receptores opióides no cérebro, pelo contrário, eles promovem o gasto de energia, aumentando a reatividade e (hiper) atividade. O primeiro poderia ser interpretado como uma resposta passiva, semelhante à hibernação, à escassez sazonal de alimentos; o último como ativo, indutor de migração (Margules,  ; ver também Guisinger,  ). A conexão potencial entre um sistema opióide deficiente e distúrbios alimentares como a anorexia não passou despercebida - e é apoiada por várias linhas de evidência (ver Yeomans e Gray, ). Notavelmente, as endorfinas são produzidas sob demanda, mas as exorfinas são geradas em praticamente todas as refeições (modernas).
Exorfinas de alimentos parecem desempenhar o seu trabalho em grande parte ou inteiramente a partir do intestino. Assim, elas devem apoiar a economia de energia em todos os tipos e maneiras (veja evidências para alguns deles em Teschemacher,  ). No entanto, as exorfinas se ligam diretamente aos receptores opioides do cérebro também, se puderem chegar lá (Kostyra et al.,  ). A questão é se elas passam através das barreiras intestinais e hematoencefálicas em quantidades significativas. Alguns autores argumentam que, se essas barreiras são saudáveis, elas provavelmente não o fazem (Miner-Williams et al.,  ). Isso dificilmente é tranquilizador, dado o quão facilmente a função de barreiras saudáveis ​​pode ser interrompida - seja pelo estresse (Söderholm e Perdue,  ), os componentes da dieta (Ulluwishewa et al., ), álcool (Purohit et al.,  ), ou drogas conhecidas sem receita médica (por exemplo, Smale e Bjarnason,  ). De fato, proteínas do glúten marcadas radioativamente, alimentando ratos pelo tubo do estômago, são encontradas mais tarde no cérebro dos animais na forma de exorfinas (Hemmings,  ; para evidências relacionadas a proteínas lácteas, ver Sun e Cade,  ).
A fabricação de exorfinas é incrivelmente eficiente. A ingestão nutricionalmente insignificante de 1g de caseína - proteína do leite (cerca de duas colheres de sopa de leite de vaca), por exemplo, produz opioides em quantidades suficientemente grandes para exercer efeitos fisiológicos (Meisel e FitzGerald,  ). Isso é notável em vista dos fatos que os opioides do glúten são mais fortes do que os da caseína (Zioudrou et al.,  ), e (b) o consumo médio diário de glúten na Europa é de 10-20 g, com muitas pessoas que excedem 50 g (Sapone et al.,  ). No cérebro de ratos, os opioides da caseína mostraram-se 10 vezes mais potentes que a morfina (Herrera-Marschitz et al., ). Se todas as exorfinas liberadas no intestino chegaram ao cérebro, é difícil ver como poderíamos continuar funcionando.
Os opioides estão envolvidos tanto na palatabilidade quanto nos aspectos recompensadores dos alimentos, por isso eles desempenham um papel importante nos desejos por comida e dependência alimentar (para uma revisão, ver Yeomans e Gray,  ). O antagonista opióide naloxona reduz drasticamente a ingestão de alimentos preferidos, mas não de alimentos não preferidos, em ratos (Glass et al.,  ; ver também Boggiano et al.,  ). A naltrexona, que é muito parecida com a naloxona, mas dura mais tempo e pode ser tomada pela boca, suprime a compulsão alimentar em humanos (Marrazzi et al.,  ). De fato, as pessoas que primeiro ingeriram naltrexona (contra placebo: Yeomans e Gray, ) classificaram uma tigela de macarrão como menos agradável e comeram menos. De maneira notável, a naloxona é famosa por sua capacidade de neutralizar os efeitos de uma overdose de heroína, um potente derivado da morfina, e a naltrexona é usada no tratamento da dependência de heroína.
Alimentos que contêm exorfinas, como trigo e produtos lácteos, têm uma reputação de ser gratificante e as pessoas acham extremamente difícil abandoná-los. As propriedades aditivas do leite foram indiscutivelmente projetadas pela evolução para gratificar os jovens em amamentação. O intestino dos recém-nascidos é altamente permeável - não apenas para os anticorpos da mãe como uma ajuda ao seu sistema imunológico ainda imaturo, mas também para os opioides lácteos (ver Teschemacher, ). No entanto, a produção da enzima para digerir adequadamente o leite é geneticamente programada para parar após o desmame. A ingestão regular de leite pelos adultos é evolutivamente nova e só começou com a domesticação de animais; foi permitido por uma mutação desta enzima em populações que mantiveram o gado. De maneira interessante e talvez preocupante, os opióides no leite bovino são 10 vezes mais fortes do que os do leite humano (Herrera-Marschitz et al.,  ). Isso pode não ser estranho ao fato de que cerca de metade das crianças de até 4 anos de idade precisa que sua mamadeira à noite para adormecer (na Tailândia: Sawasdivorn et al.,  ). Note-se que, como mencionado, os opióides no trigo são ainda mais fortes do que os do leite bovino (Zioudrou et al.,  ).
Indiscutivelmente, alimentos cuja digestão libera exorfinas são preferidos exatamente por causa de suas propriedades semelhantes às drogas. Tem sido especulado, de fato, que essa recompensa química poderia ter sido um incentivo para a adoção inicial da agricultura (Wadley e Martin,  ). Por qual razão os cereais substituíram de maneira rápida e extensiva os alimentos tradicionais, embora fossem menos nutritivos e precisassem de mais mão-de-obra, isso foi considerado um quebra-cabeça. Além disso, o cultivo de cereais continuou mesmo quando houve abundância de alimentos mais facilmente processados ​​- como carne, tubérculos e frutas - tornando-os  desnecessários (ver Murphy, ). Uma pista poderia ser o fato de que todas as grandes civilizações, em todos os continentes habitados, surgiram em grupos que praticavam a agricultura de cereais e não em grupos que apenas cultivavam tubérculos e vegetais ou não tinham agricultura alguma. De acordo com a hipótese audaciosa de Wadley e Martin, a autoadministração diária de opiáceos poderia aumentar a tolerância das pessoas a condições sedentárias congestionadas, de trabalho regular, de subjugação pelos governantes. Se assim for, os cereais podem ter ajudado no desenvolvimento da civilização.

Demasiada exorfina no lugar errado

Nem todos os indivíduos lidam com essas substâncias da mesma maneira. Por exemplo, níveis anormalmente altos de proteínas do leite e / ou exorfinas de trigo foram encontrados na urina (Hole et al.,  ) e sangue (Drysdale et al.,  ) de pacientes com esquizofrenia e na urina (por exemplo, Sokolov et al. .,  , mas veja Cass et al.,  ) de crianças autistas. Quando purificadas e injetadas no cérebro de ratos, essas substâncias fizeram com que os ratos se comportassem de maneiras surpreendentemente estranhas - muito inquietas a princípio e depois inativas. Entre outras coisas, os ratos não prestaram atenção a um sino tocando, em semelhança sugestiva à surdez aparente observada frequentemente em crianças com autismo (Sun e Cade,  ; Cade et al., ). Curiosamente, para os não pacientes entre nós, as exorfinas oriundas de sangue de pessoas sadias tiveram em ratos efeitos mais fracos e breves, mas similares (Drysdale et al.,  ).
Além de produzir distúrbios comportamentais semelhantes aos observados na esquizofrenia e no autismo (como diminuição da interação social, redução da sensibilidade dolorosa, atividade motora descontrolada: Sun e Cade,  ), as exorfinas ativam em ratos as mesmas regiões cerebrais afetadas na esquizofrenia e autismo. Os efeitos disruptivos que eles exercem nas áreas visual e auditiva são consistentes com disfunções típicas, como alucinações na esquizofrenia (Sun et al.,  ). Assim, talvez não seja coincidência que um relato de caso recente de um paciente adulto tenha descrito a resolução completa de alucinações visuais e auditivas altamente perturbadoras, experimentadas diariamente desde a infância, após a remoção do glúten da dieta (Genuis e Lobo,  ).
Os efeitos das exorfinas alimentares no comportamento (para uma revisão abrangente, ver Lister et al.,  ) e no cérebro (Sun et al.,  ) são revertidos pelo tratamento dos ratos com antagonistas opióides. A naloxona também demonstrou apagar temporariamente sintomas psicóticos, especialmente alucinações, em pacientes com esquizofrenia (Emrich et al.,  ; Jørgensen e Cappelen,  ). A naltrexona beneficia algumas crianças com autismo (Roy et al.,  ), possivelmente bloqueando uma atividade opióide cerebral que pode ser anormalmente alta nessas crianças (Sahley e Panksepp, ). As tentativas de eliminar o excesso de exorfinas do sangue de pacientes esquizofrênicos por meio de diálise semanal durante 1 ano também levaram a resultados notáveis, com 40% dos pacientes melhorando ou se recuperando completamente da esquizofrenia. Em alguns pacientes que não melhoraram, a produção contínua e a absorção de exorfinas em uma dieta regular podem ter sido tão grandes que a diálise não conseguiu reduzir sua concentração no sangue. De fato, dos cinco pacientes que combinaram diálise com uma dieta desprovida de glúten e caseína, todos melhoraram significativamente ou se tornaram inteiramente normais (Cade et al.,  ).
Em crianças psicóticas (Gillberg et al.,  ), pacientes esquizofrênicos (Lindström et al.,  ) e mulheres com psicose pós-parto (Lindström et al.,  ), quantidades maiores do que as normais de exorfinas foram detectadas no líquido cefalorraquidiano. Exorfinas claramente não pertencem a esse local. Na presença de barreiras defeituosas, no entanto, elas poderiam migrar do intestino para o sangue (provocando uma reação imunológica) e daí para o líquido cefalorraquidiano. Em pessoas com esquizofrenia (diferentemente de indivíduos saudáveis) quanto mais anticorpos contra o glúten se encontram no sangue, mais se encontra no líquido cefalorraquidiano (Severance et al., ). Essa correlação sugere uma maior difusão de anticorpos de um lugar para o outro em pacientes do que em não pacientes, apontando para alguma desregulação da barreira - possivelmente sutil ou transitória. Vale a pena lembrar que o glúten vem pré-embalado com a capacidade de causar tal desregulação em si.

Dieta como Cura

Evidências de que uma dieta desprovida de trigo (e possivelmente também de laticínios, dada a semelhança entre o glúten e a caseína) pode curar alguns pacientes com doença mental, está disponível há quase 50 anos. No entanto, como outros pacientes - especialmente em estudos mais recentes e melhores - não mudaram na dieta, tal evidência tem sido menosprezada, desacreditada ou descartada. Como resultado, a mensagem não chegou nem aos pacientes e seus cuidadores, nem aos psicólogos e psiquiatras. Depois de analisar todos esses estudos de intervenção dietética, passamos a acreditar que essa falta de comunicação é um erro.
A maioria dos estudos foi realizada em pacientes esquizofrênicos mantidos em enfermarias psiquiátricas, onde as refeições podem ser rigorosamente supervisionadas. Os pacientes em uma dieta livre de grãos e leite foram dispensados ​​ou transferidos de uma enfermaria fechada para uma enfermaria aberta mais cedo do que os pacientes em uma dieta rica em grãos (Dohan et al.,  ; Dohan e Grasberger,  ). O efeito foi cancelado quando, cega para ambos os pacientes e funcionários, a dieta livre de grãos e leite foi suplementada com glúten. Um estudo longitudinal, duplo-cego, controlado por placebo, com resultados muito semelhantes, foi impressionante o suficiente para entrar na revista Science(Singh and Kay, ). Aqui os pacientes esquizofrênicos mantidos em uma dieta livre de grãos e leite pioraram em 30 das 39 medidas comportamentais, quando uma "bebida especial" que eles receberam diariamente continha glúten e se recuperou quando continha farinha de soja.
A abstenção do glúten e da caseína, especialmente quando prolongada por vários meses, também beneficia uma proporção de crianças com transtornos do espectro do autismo (para uma revisão, ver Whiteley et al.,  ). Em um estudo que acompanhou 70 crianças que não haviam respondido previamente a nenhuma terapia, essa proporção atingiu, após 3 meses de dieta, impressionantes 80% (Cade et al.,  ).
Em pessoas com sensibilidade ao glúten, o consumo de trigo a longo prazo poderia levar a danos permanentes (Kalaydjian et al.,  ; Hadjivassiliou et al.,  ); assim, não se prevê necessariamente mudanças nos pacientes crônicos. Ainda assim, em dietas sem glúten, melhorias claras nos sintomas psiquiátricos foram observadas em pacientes com esquizofrenia severamente perturbados que não respondiam a qualquer forma de tratamento e passaram grande parte de suas vidas em instituições (Rice et al.,  ; Vlissides et al. ,  ; veja também Cade et al.,  ). Alguns desses pacientes pioraram dramaticamente assim que o glúten foi reintroduzido.
A melhoria da saúde mental numa dieta isenta de glúten deve, obviamente, ser apenas esperada para indivíduos que tenham uma reação física adversa ao trigo, expressa, por exemplo, como anticorpos relacionados com o glúten. De fato, em um pequeno estudo em oito pacientes esquizofrênicos crônicos que mostraram não reagir ao glúten, nenhum melhorou em uma dieta livre de glúten e leite (Potkin et al.,  ). Até o momento, apenas estudos de caso focaram especificamente no subconjunto de pacientes que é demonstravelmente sensível ao trigo. Em todos os casos, os resultados de uma dieta sem glúten foram impressionantes. Melhora clara foi observada em dois pacientes com esquizofrenia (Jackson et al.,  ) e dois com demência (Lurie et al., ). Recuperações completas foram relatadas separadamente para três pacientes com sintomas psicóticos graves (De Santis et al.,  ; Eaton et al.,  ; Lionetti et al.,  ).
Ironicamente, quanto maior o benefício potencial de uma mudança na dieta, maior a resistência a ela (Wadley e Martin,  ). As exorfinas do grão podem criar dependência. Estima-se que metade das pessoas que são hipersensíveis anseiam pela própria comida que os causa dano e experimentam sintomas de abstinência quando os removem de sua dieta (Brostoff e Gamlin,  ). Notavelmente, um paciente intratável, esquizofrênico, com custódia de alta-segurança, que tinha feito uma recuperação miraculosa em uma dieta sem glúten tornou-se violento e extremamente perturbado quando o glúten foi reintroduzido. Nesse ponto, ele foi incapaz ou não quis retomar a dieta livre de glúten que iria salvá-lo (Vlissides et al.,  ).

Conclusão

Mostramos que em todos nós o pão torna a parede intestinal mais permeável, incentivando a migração de toxinas e partículas de alimento não digeridas para locais onde possam alertar o sistema imunológico. Mostramos que em todos nós a digestão de grãos e laticínios gera compostos semelhantes a opióides, e que eles causam desarranjo mental se chegarem ao cérebro.
Juntas, essas evidências sugerem a questão de por que nem todos nós desenvolvemos sintomas psicóticos com uma dieta de pão e leite. Uma resposta plausível (Severance et al., é que os indivíduos que acabam por ficar com estes sintomas podem estar portando um “defeito imunológico” tal que exorfinas, uma vez no sangue, atraem muita atenção do sistema imunológico ou escapam da detecção completamente. Os anticorpos resultantes (no primeiro caso) ou as próprias exorfinas (no último) poderiam então ter acesso ao cérebro. Elas chegariam lá pela corrente sanguínea, diretamente ou através do líquido cefalorraquidiano, por meio de barreiras defeituosas. Uma ideia alternativa é que o defeito genético não está no sistema imunológico, mas nas enzimas envolvidas na quebra de exorfinas no intestino ou no sangue (Dohan,  ; ver também Reichelt et al.,  ).
Mesmo que o trigo lhes cause sérios danos, a maioria dos indivíduos com doença celíaca não sabe que eles têm a doença e, para o resto de nós, nenhum teste está disponível atualmente que possa revelar conclusivamente se somos hipersensíveis ao trigo. A evidência é esmagadora, no entanto, que tal hipersensibilidade pode trazer consigo distúrbios mentais como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, ansiedade e autismo. Os pacientes que demonstraram ser hipersensíveis melhoraram substancialmente ou até mesmo se curaram completamente de seus sintomas mentais em uma dieta sem trigo e laticínios. Para todos os outros, apesar dos testes de sensibilidade ao trigo, defendemos a tentativa de eliminar o trigo e os laticínios ou pelo menos o glúten e a caseína - para fins de diagnóstico, se nada mais. Ao contrário dos tratamentos farmacológicos, não houve relatos de efeitos colaterais prejudiciais. Na verdade, ao contrário da sabedoria comum, os grãos integrais são pobres em densidade de nutrientes entre os grupos de alimentos (Cordain et al., ); são densos em nutrientes apenas em seu estado bruto, não comestível (Lalonde,  ). Assim, a substituição de cereais por legumes, frutas e oleaginosas, carnes e frutos do mar, na verdade, aumenta o conteúdo vitamínico e mineral da dieta.
O pão é o próprio símbolo da comida, e aprender que isso pode ameaçar nosso bem-estar mental pode ser um choque para muitos. No entanto, o pão não está sozinho; como ele, outros alimentos, como leite, arroz e milho, liberam exorfinas durante a digestão. Trigo, arroz e milho são os produtos básicos de mais de 4 bilhões de pessoas. Outra substância popular, o açúcar, é proeminente em muitos de nossos produtos de supermercado e está escondido em uma miríade de outros. Embora não seja uma fonte de exorfinas, o açúcar provoca a liberação de endorfinas e pode induzir - com alterações neurofisiológicas associadas ao vício - problemas impressionantes de compulsão alimentar e abstinência (Ahmed et al.,  ).
Psicólogos e psiquiatras tipicamente prestam muita atenção aos hábitos alimentares aberrantes de seus pacientes. Eles podem querer manter um olho em seus hábitos alimentares normais também.

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