Desordens causadas pelo glúten - Consenso

Artigo copiado do site Riosemgluten

Espectro das Desordens  Relacionadas ao Glúten (DRG):  

um consenso sobre nova nomenclatura e classificação

A versão eletrônica deste artigo é a completa e pode ser encontrada online em:
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/10/13

Publicado em 07 de fevereiro de 2012
Tradução – Google Tradutor



Anna Sapone 1 , 2 , Julio C Bai 3 , Carolina Ciacci 4 , Jernej Dolinsek 5 , Peter HR Verde 6 , Marios Hadjivassiliou 7 , Katri Kaukinen 8 , Kamran Rostami 9 , David Sanders S 10 , Michael Schumann 11 , Reiner Ullrich 11 , Danilo Villalta 12 , Umberto Volta 13 , Carlo Catassi 1 , 14 e Alessio Fasano 1 *

* Autor para correspondência: Alessio Fasano afasano@mbrc.umaryland.edu

Afiliações :
1 Mucosal Biology Research Center and Center for Celiac Research, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA
2 Department of Internal and Experimental Medicine Magrassi-Lanzara, Second University of Naples, Naples, Italy
3 Department of Medicine, Dr Carlos Bonorino Udaondo Gastroenterology Hospital, Buenos Aires, Argentina
4 Gastroenterology Unit, University of Salerno School of Medicine, Salerno, Italy
5 University Medical Centre Maribor, Ljubljansk, Slovenia
6 Celiac Disease Center, Columbia University, New York, NY 10032, USA
7 Department of Neurology, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK
8 Department of Gastroenterology and Alimentary Tract Surgery, Tampere University Hospital and School of Medicine, University of Tampere, Finland
9 Dudley Group of Hospitals, University of Birmingham Medical School, Birmingham, UK
10 Department of Gastroenterology and Hepatology, Royal Hallamshire Hospital and University of Sheffield Medical School, Sheffield, UK11 Department of Gastroenterology, Rheumatology and Infectivology, Charité University Medicine, Berlin, Germany
12 Allergy and Clinical Immunology Unit, DML, AO Santa Maria degli Angeli, Pordenone, Italy
13 Department of  Digestive  Diseases and Internal Medicine, St Orsola-Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna, Italy
14 Department of Pediatrics, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy

Resumo:

Uma década atrás, a doença celíaca foi considerada extremamente rara fora da Europa e, portanto, foi quase completamente ignorada pelos profissionais de saúde. Em apenas 10 anos, marcos importantes mudaram a doença celíaca da obscuridade para a ribalta popular do mundo. Agora estamos observando um outro fenômeno interessante que está gerando grande confusão entre os profissionais de saúde. O número de indivíduos que abraçam uma dieta sem glúten (GFD) parece muito maior do que o número previsto de pacientes com doença celíaca, alimentando um mercado global de produtos sem glúten que se aproximam do 2,5 bilhões de dólares (EUA), em vendas globais em 2010. Esta tendência é suportada pela noção de que, junto com a doença celíaca, outras condições relacionadas à ingestão de glúten surgiram como preocupações de saúde. Esta revisão sumariza o conhecimento atual sobre as três principais formas de reações alérgicas ao glúten: (alergia ao trigo), auto-imune (doença celíaca, dermatite herpetiforme e ataxia do glúten) e, possivelmente, imunomediada (sensibilidade ao glúten), e também destaca patogênicos, clínicos e diferenças epidemiológicas e propõe nova nomenclatura e classificação.

Introdução

Trigo, arroz e milho são os grãos de alimentos mais consumidas no mundo. Trigo, a cultura mais cultivada, é extremamente diversificada, com mais de 25.000 diferentes cultivares produzido por melhoristas de plantas em todo o mundo. Grande parte da produção mundial de trigo é consumida depois de ter sido transformada em pão, outros produtos de panificação, massas e macarrão, e, no Oriente Médio e Norte da África, bulgur e cuscuz. Além disso, a ampla disponibilidade de farinha de trigo e as propriedades funcionais de proteínas do glúten proporcionam os fundamentos para a sua ampla utilização como um ingrediente no processamento de alimentos.

O glúten é a principal proteína estrutural complexa do trigo com equivalentes proteínas tóxicas encontradas em outros cereais, incluindo o centeio e a cevada. As frações de proteína tóxicas do glúten incluem gliadinas e gluteninas, com gliadinas contendo proteínas monoméricas e gluteninas contendo proteínas agregadas. Possivelmente, a introdução na dieta dos seres humanos de grãos contendo glúten, que ocorreram cerca de 10.000 anos atrás com o advento da agricultura, representou um desafio evolutivo que criou as condições para doenças humanas relacionadas à exposição ao glúten. As mais conhecidas dos quais são mediadas pelo sistema imune adaptativo: alergia trigo (WA) e doença celíaca (CD). Em ambas as condições da reação ao glúten é mediada por ativação das células T na mucosa gastrointestinal. No entanto, na alergia ao trigo é a ligação cruzada de imunoglobulina E (Ig) por sequências de repetição em péptidos de glúten (por exemplo, serinaglutamina-glutamina-glutamina-(-glutamina) prolina-L-prolina-fenilalanina) que desencadeia a liberação de produtos químicos mediadores, tais como a histamina, a partir de basófilos e mastócitos [ 1 ].

Em contraste, a doença celíaca é uma doença autoimune, como demonstrado pela presença de anticorpos específicos sorológicos, mais notavelmente soro antitransglutaminase (tTG) e antiendomísio (EMA). Além da doença celíaca e da alergia ao trigo, existem casos de reação ao glúten na qual os nem os mecanismos alérgicos nem autoimune estão envolvidos. Estes são geralmente definidos como sensibilidade ao glúten (GS) [ 2 - 5 ]. Alguns indivíduos que sofrem de angústia quando comem produtos contendo glúten e sentem melhoras com uma dieta sem glúten, podem ter Sensibilidade ao Glúten em vez de doença celíaca. Na sensibilidade ao glúten os pacientes são incapazes de tolerar o glúten e desenvolvem uma reação adversa ao comer glúten que, geralmente, e diferentemente da doença celíaca, não provocam danos no intestino delgado. Embora os sintomas gastrintestinais na sensibilidade ao glúten assemelhem-se aos associados com doença celíaca, o quadro clínico não é acompanhado pela concordância de autoanticorpos tTG ou outros anticorpos específicos relacionados com a celíaca.

Atualmente, o diagnóstico é feito por exclusão, e uma dieta de eliminação e "desafio aberto" (isto é, a reintrodução monitorada de alimentos contendo glúten) são os mais freqüentemente usados para avaliar se a saúde melhora com a eliminação ou a redução de glúten da dieta . No entanto, esta abordagem não tem especificidade e está sujeita ao risco de um efeito placebo da dieta de eliminação na melhoria dos sintomas.

A diversidade de condições glúten-induzidas está em consonância com a noção de que o sistema imunológico reage e lida com o fator desencadeante ambiental, gliadina, de maneiras distintas. Aqui nós revisamos sistematicamente o espectro de transtornos relacionados ao glúten e propomos novas nomenclaturas para preencher as lacunas de classificações atuais (Figura 1 ).

Figura 1. Sugerido nova nomenclatura e classificação de glúten desordens relacionadas.

http://www.riosemgluten.com/desordens_relacionadas_ao_gluten.htm

Métodos

A fim de desenvolver um consenso sobre nova nomenclatura e classificação dos transtornos relacionados ao glúten, um painel de 15 especialistas foi convocada em Londres em fevereiro de 2011. Cada perito foi atribuído um tema específico que foi então discutido coletivamente e um consenso foi alcançado quando cada palestrante concordou com definições específicas e nomenclatura. Com base na discussão e as evidências atuais da literatura, foi gerado um painel com uma série de definições e criou-se as classificações e algoritmos resumidos abaixo.

Reações alérgicas (início: minutos ou horas após a exposição ao glúten)

Alergia ao trigo:

é definida como uma reação imunológica adversa a proteínas de trigo. Dependendo da via de exposição ao alérgeno e os mecanismos imunológicos subjacentes, alergia ao trigo é classificada em alergia alimentar clássica, que afeta a pele, o trato gastrointestinal ou o trato respiratório; trigo-dependente, anafilaxia induzida por exercícios (WDEIA), asma ocupacional e rinite e entre em contato com urticária. Anticorpos IgE desempenham um papel central na patogénese de tais doenças.

Epidemiologia

Em uma corte de nascimentos de base populacional, em Estocolmo, a prevalência de sensibilização ao trigo em 2.336 crianças com quatro anos de idade foi relatada para ser de 4% [ 6 , 7 ], diminuindo ao longo do tempo [ 8 ]. Outro estudo longitudinal, de 273 crianças de idade de dois a dez anos, levou a conclusões contrárias, mostrando que a prevalência de IgE ao trigo aumentou progressivamente com a idade, a partir de 2% a 9% [ 9 ]. Em adultos nos Estados Unidos, uma lista assistida levantamento aleatório-dígito discagem pela Food and Drug Administration EUA encontrou uma prevalência de 0,4% do inicialmente autoreferido e, mais tarde, médico-diagnóstico de trigo e / ou alergia ao glúten [ 10 ]. Em uma revisão sistemática de Zuidmeer et al. [ 11 ], dois estudos de base populacional do Reino Unido e um da Alemanha informaram testes positivos ao desafio de trigo em crianças, com uma prevalência tão alta quanto 0,5%. Em adultos, a prevalência de sensibilização ao trigo (avaliada por IgE) foi maior (> 3% em vários estudos) do que percebido (<1%). Com relação à hereditariedade, um curso de um estudo de corte de base familiar de alergia alimentar nos EUA revelou que a herdabilidade estimada de alimentação IgE específica foi estatisticamente significativa para todos os nove alérgenos alimentares testados, incluindo o trigo [ 12 ].

Apresentações clínicas

Grande  parte  da  pesquisa  sobre  reações  alérgicas  adversas  ao  trigo  tem  se  centrado  sobre  alergia respiratória, que é uma das alergias mais comuns de trabalho em muitos países. Alergia alimentar ao trigo, que na sua forma extrema pode levar a anafilaxia e morte, é provavelmente menos difundida na população em geral. As proteínas que são responsáveis  por uma alergia alimentar em trigo também são menos claramente definidas do que aqueles que contribuem para a asma do padeiro, mas estudos recentes indicam que há semelhanças intrigantes e diferenças entre as duas condições.

"Asma Baker"

Reconhecido desde a época do Império Romano, asma e rinite  estão bem caracterizadas nas respostas alérgicas à inalação de trigo e farinhas de cereais e poeiras [ 13 ]. Um estudo polonês descobriu que os sintomas respiratórios  atribuídas a asma do padeiro foram observadas em 4,2% dos aprendizes de padaria depois de apenas um ano e em 8,6% após dois anos [ 14 ]. Os valores correspondentes para a rinite alérgica foram de 8,4% e 12,5%, respectivamente. O diagnóstico é geralmente baseado em testes cutâneos e a demonstração de anticorpos IgE específicos (por exemplo, anti-trigo, cevada e centeio-farinha-IgE, bem como anti-α-amilase IgE no soro). Pouco se sabia sobre as proteínas responsáveis pela asma do padeiro até que a aplicação da eletroforese combinada com imunoquímica na década de 1970. Tais estudos iniciais mostraram  que  estavam  presentes  múltiplos  alérgenos,  com  as  albuminas  solúveis  em  água  sendo particularmente reativas com as fracções de IgE a partir de soros dos pacientes [ 13 ]. Estudos mais recentes  têm  identificado  proteínas  individuais,  que  são  reconhecidas  por  IgE  a  partir  de  soros  dos pacientes. É evidente que um grupo de proteínas de trigo contém os alérgenos mais importantes, os inibidores de α-amilase. No entanto, um número de outras proteínas presentes no trigo, incluindo germe aglutinina, peroxidase e não-específicos proteínas lipídicos de transferência (LTPS), têm sido relatadas para se ligar a IgE a partir de pacientes com asma padeiro [ 13 ]. É interessante que tanto peroxidase e LTP também foram relatados para ser ativo na alergia alimentar ao trigo [ 13 ].

A alergia alimentar

Respostas alérgicas a ingestão de trigo podem ser divididas em dois tipos. WDEIA (anafilaxia induzida por exercício com dependência alimentar – trigo) é uma síndrome bem definida que é causada por um tipo específico  de proteína de grãos,  ω 5-gliadinas.  Outras  respostas  alérgicas  incluem dermatite  atópica, urticária e anafilaxia e parecem estar relacionados com uma gama de proteínas de trigo. Estes podem variar entre as populações e ser relacionadas com a idade e os sintomas. Estudos com proteínas purificadas utilizando ensaios de IgE específicas com os soros dos pacientes mostraram que 60% tinha IgE a α- gliadinas, p-gliadinas e de baixo custo subunidades de peso molecular, 55% para γ-gliadinas, 48% para ω- gliadina, e 26% para molecular elevado peso subunidades [ 13 ]. Todos os pacientes com anafilaxia ou WDEIA e 55% daqueles com urticária tinha IgE para ω 5-gliadinas [ 13 ].

 WDEIA  (anafilaxia induzida por exercício com dependência alimentar – trigo )

Os doentes com WDEIA exibem uma gama de sintomas clínicos, a partir de urticária generalizada para reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia. Usando peptídeos sintéticos, os cientistas identificaram sete epítopos (QQIPQQQ, QQLPQQQ, QQFPQQQ, QQSPEQQ, QQSPQQQ, QQYPQQQ e PYPP) dentro da seqüência primária  de ômega-gliadina 5 como os principais alérgenos. Quatro desses epitopos foram considerados dominantes: QQIPQQQ, QQFPQQQ, QQSPEQQ e QQSPQQQ. A análise mutacional da QQIPQQQ e péptidos QQFPQQQ indicaram que os aminoácidos nas posições glutamina-1, prolina-4, glutamina-5, 6-glutamina e glutamina-7 foram críticos para IgE de ligação [ 13 ].

Diagnóstico

Testes cutâneos e ensaios in vitro de IgE são de primeiro nível de diagnóstico para alergia ao trigo. No entanto, o valor preditivo positivo destes testes seja inferior a 75%, especialmente em adultos, devido à reatividade cruzada com pólen da grama. Além disso, muitos reagentes comerciais para testes cutâneos têm uma baixa sensibilidade, uma vez que são misturas de água-sal e proteínas solúveis em trigo que carecem de alérgenos a partir da fracção gliadina insolúvel. Testando picada por meio de punção usando apenas matérias-primas supera parcialmente este problema, e em muitos casos, uma provocação oral é necessária para o diagnóstico definitivo de alergia alimentar. Nos últimos anos, uma grande variedade de proteínas de grãos de trigo foram identificadas e caracterizadas como alérgenos. Alguns deles estão agora disponíveis para o diagnóstico componente resolvido na alergia ao trigo, com um aumento de precisão do diagnóstico de ensaios in vitro de IgE. Não há evidência de que a identificação de soro de IgG de anticorpos para o trigo ou gliadina indica a presença da doença.

Reações autoimunes (início: semanas ou anos após a exposição ao glúten)

A doença celíaca (DC)DC é uma enteropatia imunomediada desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos suscetíveis. O aparecimento de sintomas é geralmente gradual e caracterizado por um intervalo de tempo de meses ou anos após a introdução do glúten. No entanto, em pacientes em tratamento de longo prazo com uma dieta isenta de glúten , a ingestão de glúten pode ocasionalmente causar sintomas imediatos, tais como vômitos e dor abdominal.

Epidemiologia

DC é um dos transtornos mais comuns em países predominantemente povoadas por pessoas de origem europeia (por exemplo, Europa, América do Norte e América do Sul e Austrália) que afeta aproximadamente 1%  da  população  em  geral.  Curiosamente,  estudos  recentes  indicam  uma  tendência  de  aumento  da prevalência de DC durante as últimas décadas, por razões que são ainda pouco claras [ 15 , 16 ]. Estudos epidemiológicos têm fornecido evidências de que esta doença também é comum em outras partes do mundo, incluindo o Norte de África, Oriente Médio e parte do continente asiático. A freqüência de DC  tende a aumentar em muitos países em desenvolvimento, devido à "ocidentalização" progressiva da dieta. Por exemplo, em muitos países asiáticos,  está ocorrendo uma diminuição acentuada do consumo de arroz per capita e um aumento paralelo do consumo  de produtos à base de trigo. Aumento da renda e a urbanização são forças motrizes no aumento do consumo de trigo. Considerando que o trigo é  um alimento comum nas sociedades ocidentais, o trigo está se tornando um alimento preferido em países asiáticos, tradicionais comedores de arroz  [ 15 ]. Devido a estas tendências alimentares, aumento da incidência de DC em países asiáticos podem ser antecipados em um futuro próximo.

Patogênese

A predisposição genética desempenha um papel chave na DC, e um progresso considerável tem sido feito recentemente na identificação de genes que estão envolvidos [ 17 - 19 ]. É bem conhecido que DC é fortemente associada com específico antígeno de leucócito humano (HLA) de classe II, genes conhecidos como  HLA-DQ2  e  HLA-DQ8,  localizado  em  6p21  cromossomo.  A  maioria  dos  pacientes  de  DC (aproximadamente  95%)  apresenta  genes  que  codificam  expressas  do  complexo  principal  de histocompatibilidade (MHC) de classe II proteína HLA-DQ2. Os demais pacientes são geralmente HLA-DQ8-positivo.  O  haplótipo  HLA-DQ2 é comum e é transportado por aproximadamente  30%  dos indivíduos caucasianos,  o  que  implica  que  a  presença  de  HLA-DQ2  e  /  ou  HLA-DQ8  é  necessária  para  o desenvolvimento da doença, mas não suficiente, por si próprio , seu risco estimado é apenas 36% a 53%. Por outro lado, não-HLA genes coletivamente contribuem mais do que o HLA para o fundo DC genética. No entanto, esta predisposição depende de uma multiplicidade de genes, cada um deles a adição de apenas uma modesta contribuição para o desenvolvimento da doença [ 20 ].

Gliadina - respostas específicas de células T foram encontradas sendo melhoradas pela ação de tTG intestinal. Embora existam pelo menos 50 células-T-estimulatórias epítopos nas proteínas do glúten, uma única  33-mer fragmento  gliadina   é  o  peptídeo  mais  imunogénico  [  21  ].  Além  disso,  é  resistente  à degradação enzimática por peptidases de fronteira pancreáticas gástrica, e escova. Alteração do processamento por enzimas intraluminais, alterações na permeabilidade intestinal e ativação da imunidade inata parecem preceder a ativação da resposta imune adaptativa.

Apresentações clínicas e diagnóstico

O espectro clínico da DC é de largura (Figura 1 ) e inclui casos sintomáticos com características de manifestação  clássica  intestinal  (por  exemplo,  diarreia  crónica,  perda  de  peso)  ou  não-clássica extraintestinal (por exemplo, anemia, osteoporose, distúrbios neurológicos) e formas silenciosas que são ocasionalmente descobertos por causa de rastreio sorológico. Além disso, as formas possíveis da doença, em que os autoanticorpos são detectados enquanto o insulto autoimune da mucosa intestinal não está presente, têm sido descritos (Figura 1 ). A prevalência da DC é maior em condições de risco, como história familiar de DC, doenças auto-imunes, deficiência de IgA, algumas síndromes genéticas (Down, Turner e síndromes de William) e, especialmente diabetes tipo 1 e tireoidite. Devido às características atípicos, muitos casos de DC atualmente escapam do diagnóstico e são expostos ao risco de complicações a longo prazo,  por  exemplo,  infertilidade  e  linfoma,  mesmo  que   agora  avaliado  que  a  prevalência  destas complicações é menor do que previamente descrito.

Testes sorológicos específicos e sensíveis estão disponíveis como um teste inicial para o DC. Medição de anticorpos IgA para TTG (anti-tTG) é recomendado para o teste inicial para DC, enquanto que a IgA antiEMA é considerado como um teste de confirmação. Mais recentemente, peptídeos gliadina desamidados (DGP) anticorpos (especialmente da classe IgG) foram introduzidas com sensibilidade e especificidade comparável  ao  anti-tTG  e  anti-EMA,  mas  possivelmente  com  um  desempenho  melhor  em  indivíduos deficientes em IgA e em crianças menores de três anos [ 22 , 23 ]. Um nível elevado de anticorpos anti-tTG (e possivelmente anti-DGP) e anti-anticorpos (EMA 10 × ou superior) é quase invariavelmente associadacom uma enteropatia celíaca típica encontrada por biópsia do intestino delgado [ 24 ]. Indivíduos com DC que tem deficiência de IgA não terá níveis anormalmente elevados de IgA anti-tTG ou IgA anti-EMA e precisam de ser rastreados com IgG testes baseados. Uma biópsia do intestino delgado é uma investigação importante  para  o  diagnóstico  que  deve  ser realizada  em muitos  pacientes  com  suspeita  de  DC.  As alterações características histológicas incluem um aumento do número de linfócitos intraepiteliais (IELS) (> 25 linfócitos por 100 enterócitos), o alongamento das criptas, parcial a atrofia das vilosidades total e uma diminuição das vilosidades: cripta [ 25 ]. Em cadeia da polimerase de reação específica da sequência de métodos de tipagem de oligonucleótidos estão agora disponíveis para a determinação dos alelos que codificam HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Uma vez que o HLA predispondo o genótipo é um fator necessário para o desenvolvimento da doença, o valor negativo preditivo de tipagem de HLA é muito elevada, isto é, a grande maioria de indivíduos que são HLA-DQ2 e HLA-DQ8-negativa nunca irá desenvolver DC.

A grande  variabilidade da DC - relacionados achados  indicam que  é difícil conceituar o processo de diagnóstico em algoritmos rígidos, que podem abranger a complexidade clínica dessa doença. Por esta razão, uma abordagem quantitativa que pode ser definida como a 'quatro das cinco regra' foi proposto recentemente [ 26 ]. Usando este método, o diagnóstico de DC é confirmado se, pelo menos, quatro dos cinco seguintes critérios são preenchidos:
1. Os sintomas típicos de DC
2. A positividade dos auto-anticorpos séricos da classe IgA DC em alto título
3. HLA-DQ2 e / ou HLA-DQ8 genótipos
4. Enteropatia celíaca encontrada  na biópsia do intestino delgado
5. Resposta a uma Dieta Isenta de Glúten

Dermatite herpetiforme

Dermatite  herpetiforme  (DH)  é  uma  manifestação  da  pele  da  DC,  apresentando  bolhas  e  erupções cutâneas, patognomônicas depósitos de IgA [ 27 ]. DH foi nomeada por Duhring em 1884, embora sua descrição inicial abrangesse várias doenças, incluindo pênfigo multiforme e eritema.

Epidemiologia
DH ocorre mais comumente em indivíduos de origem européia. A prevalência é de aproximadamente um em cada 10.000 no Reino Unido e é o mesmo nos EUA entre a população branca de ascendência européia, embora as taxas mais elevadas de quatro e seis por 10.000 foram relatados a partir de Suécia e Finlândia, respectivamente [ 27 ]. DH raramente ocorre em asiáticos ou africanos. DH pode apresentar em qualquer idade, mas é rara nos extremos da vida, a idade média de apresentação é de cerca de 40 anos. Em contraste com DC, DH é mais comum em homens do que nas mulheres (1,5 a 1,9:1). Estudos de famílias indicam que 5% dos parentes de primeiro grau também terá DH e um adicional de 5% terá DC. Ambos DH e DC mostram a mesma prevalência elevada de HLA-DQ2 (90%) e HLA-DQ8 (5%) haplótipos [ 28 ].

Patogênese

Não se sabe porque somente alguns pacientes com DC desenvolvem DH e quais os fatores que ligam o intestino e lesões cutâneas. Em DH, IgA está presente na pele, e  células inflamatórias e citocinas são encontrados nas lesões. Além disso, os anticorpos anti-EMA e anti-tTG ocorrem no soro, e a erupção é sensível ao glúten. A importância destes fatores e como eles interagem para produzir lesões cutâneas permanece desconhecida, embora recentemente anticorpos dirigidos a transglutaminase epidérmico (TG3) foram identificados em pacientes com DH e este pode ser o auto-antigeno dominante na desordem [ 29 ].

As características clínicas e diagnóstico

As anormalidades de pele consistem em uma mácula eritematosa pequena, que se desenvolve rapidamente em uma pápula urticariforme. Aparecem pequenas vesículas que podem romper e formar crostas secas . Os sintomas predominantes são coceira intensa e ardente. A erupção tem uma distribuição característica simétrica. Os cotovelos e antebraços superiores são afectados em mais de 90% dos pacientes. Outros locais comumente envolvidos são as nádegas, joelhos, ombros, sacro, face, couro cabeludo, pescoço e tronco. A erupção pode ser generalizada, mas pode ser limitada a um ou dois locais. Uma vez que a erupção  aparece,  é  um  problema  constante  na  maioria  dos  pacientes,  mas  pode  executar um curso intermitente  em  10%  dos  casos.  Apenas  uma  minoria  de  pacientes,  cerca  de  10%,  tem  sintomas gastrointestinais e estes são geralmente ligeiros. No entanto, é encontrada na mucosa intestinal em 65% a 75% dos pacientes com DH, atrofia das vilosidades típicas da celíaca. Mesmo em pacientes com biópsias aparentemente normais, mudanças sutis na mucosa, como um aumento do número de IELS, indicamsensibilização glúten. Um padrão celíaco-tipo de auto-anticorpos (anti-tTG, anti-EMA e anti-DGP anticorpos) é normalmente encontrado no soro de pacientes com DH. Da mesma forma, pacientes com DH podem apresentar o mesmo conjunto de manifestações, distúrbios associados e complicações como em pacientes com DC (doenças auto-imunes, deficiência de ferro anemia, osteoporose e malignidade).

O diagnóstico de DH repousa sobre a demonstração de IgA em pele não envolvida em biópsias analisadas por coloração de imunofluorescência. O local mais comum é na papila dérmica, onde IgA é detectado como depósitos granulares ou fibrilar. IgA pode também ser prevista de forma linear granular ao longo da linha da membrana basal. É importante que este padrão seja diferenciada do homogénea deposição de IgA linear encontrada na doença de IgA linear, que não é dependente de glúten. O diagnóstico de DH é baseado em biópsia de pele e evidência sorológica de doença celíaca do tipo auto-imunidade. Uma vez que DH é o homólogo cutânea de DC ('péle DC'), um diagnóstico comprovado de DH em um paciente deve ser tomado como evidência indireta para a presença de danos no intestino delgado. Por conseguinte, uma biópsia duodenal é desnecessária em pacientes de DH [ 30 ].

Depois de estabelecer um diagnóstico de DH, a execução da Dieta isenta de Glúten deve ser recomendada, mesmo quando a mucosa do intestino delgado parece normal (como é o caso em DC potencial), porque a erupção da DH é sensível ao glúten.

Glúten  ataxia

Glúten  ataxia  (GA)  foi  inicialmente  definida  como   outra  forma  idiopática  de  ataxia  esporádica  com marcadores sorológicos positivos para a sensibilização ao glúten [ 31 ]. Tal como DC, é uma doença autoimune caracterizada por danos no cerebelo, resultando em ataxia.

Epidemiologia

Uma série de 800 pacientes com ataxia progressiva avaliados durante um período de 15 anos, em Sheffield, Reino Unido, descobriu que 148 de 635 pacientes (23%) com ataxia esporádica tinham evidência sorológica de sensibilização ao glúten (M. Hadjivassiliou, comunicação pessoal). Um número de estudos com vista a prevalência de anticorpos antigliadina (AGA) em ataxias têm sido publicados [ 32 - 35 ]. O tema comum na maioria desses estudos é a prevalência consistentemente elevada de AGA em ataxias esporádicas quando comparados aos controles saudáveis.

Patogênese
Há evidências que sugerem que há anticorpo reatividade cruzada entre epitopos antigenicos em células de Purkinje e proteínas de glúten [ 36 - 38 ]. Amplo depósito de anticorpos transglutaminase foi encontrado ao redor dos vasos cerebrais em pacientes com GA. A deposição é mais pronunciada no cerebelo, ponte e medula.  Anticorpos  contra  tTG6,  uma  transglutaminase  principalmente  cérebro-expresso,  tem  sido encontrada em pacientes com GA [ 39 - 41 ]. Em GA e DH, os depósitos de IgA parecem acumular-se na periferia  dos  vasos  onde  em  TG6  saudável  ou  TG3,  respectivamente,  estes  não  são  normalmente encontrados [ 42 ].

Usando um modelo de rato, foi recentemente mostrado que o soro de pacientes GA, bem como clonal monovalente anti-tTG Igs derivado usando exibição em fagos, quando injectado por via intraventricular em ratinhos produz ataxia [ 43 ]. Esses dados, portanto, fornecem evidências de que o anti-tTG Igs (derivado de pacientes) função compromisso neuronal em áreas selecionadas do cérebro, sugerindo que isso envolve um modo de sistema imune independente de ação.

A apresentação clínica e diagnóstico

GA geralmente  se  apresenta  com  ataxia  cerebelar  pura,  ou,  raramente,  ataxia  em  combinação  com mioclonia, tremor palatal ou mioclonia Opsoclonia. GA é geralmente de início insidioso, com uma idade média de  início de  53 anos.  Raramente, a ataxia pode  ser rapidamente  progressiva.  Sinais oculares contemplar-evocado nistagmo e outro de disfunção cerebelar são vistas em até 80% dos casos. Todos os pacientes têm ataxia de marcha, e a maioria têm ataxia do membro. Menos de 10% dos pacientes com GA terá quaisquer sintomas  gastrointestinais,  mas um terço  terá  evidência de enteropatia  na biópsia. No entanto, uma biópsia intestinal é indicada quando os anticorpos séricos tTG2 são elevados. Até 60% dos pacientes têm evidência neurofisiológica de sensório-motor, comprimento-dependente neuropatia axonal.

Isso geralmente é leve e não contribui para a ataxia. Até 60% dos pacientes com GA tem provas de atrofia cerebelar em ressonância magnética. Mesmo nesses pacientes sem atrofia cerebelar, uma espectroscopia de ressonância magnética de protão de cerebelo é anormal. A resposta  ao  tratamento  com  uma  dieta  isenta  de  glúten  depende  da  duração  da  ataxia  antes  do diagnóstico. A perda de células de Purkinje do cerebelo, o resultado final da exposição prolongada ao glúten em pacientes com GA, é irreversível e tratamento imediato é mais provável para resultar em melhoria ouestabilização da ataxia.

O diagnóstico de GA não é tão simples como a de DC. Os anticorpos anti-IgA tTG2 só estão presentes em até 38% dos pacientes, mas muitas vezes a títulos mais baixos do que as observadas em pacientes com DC. No entanto, ao contrário da DC, anticorpos da classe IgG para tTG2 são mais freqüentes do que IgA. Anticorpos contra tTG2 e tTG6 combinados podem ser encontrados em 85% dos pacientes com ataxia que são positivos para anticorpos AGA [ 41 ]. Não é claro se a detecção  presente combinado de IgA anti-tTG2 e
anti-IgG tTG6 e sem o uso de AGA identifica todos os pacientes com ataxia glúten.

A recomendação atual é que pacientes com ataxia cerebelar progressiva devem ser rastreados para GS usando AGA IgG e IgA, anti-tTG2 anticorpos e, se disponível, IgG e IgA anti-tTG6 anticorpos. Pacientes com positivos  de  anti-tTG2  anticorpos  devem  ser  submetidos  a  uma  biópsia  duodenal.  No  entanto, independentemente da presença de uma enteropatia, os pacientes positivos para qualquer um destes anticorpos com nenhuma causa alternativa para a sua ataxia deve ser oferecido uma Dieta Isenta de Glúten rigorosa, com seguimento regular para assegurar que os anticorpos serão eliminadas, o que normalmente leva seis a doze meses . Estabilização ou mesmo melhoria da ataxia, após um ano seria um forte indicador de que o paciente sofre de GA.

Forma Imunomediada  (início: horas ou dias após a exposição ao glúten)

Sensibilidade ao glúten

O recente aumento do mercado de alimentos livres de glúten nos EUA , parcialmente sustentado por indivíduos que alegam uma necessidade médica para realizar uma Dieta Isenta de Glúten, levanta questões sobre a possível alternativa à Doença Celíaca e Alergia ao Trigo  de reações ao glúten .  Agora está se tornando claro que, além de DC e alergia ao trigo, há casos de reações ao glúten em que os mecanismos não alérgicos, nem auto-imune podem ser identificados. Estes são geralmente definidos como Não-celíaca Glúten Sensibilidade ou, mais simplesmente, SG. Alguns indivíduos que sofrem de angústia quando comem produtos contendo glúten e tem melhoras na introdução de uma  dieta isenta de glten podem ter SG em vez de DC. SG é uma condição distinta de DC e não é acompanhada pelo concurso de auto-anticorpos anti-tTG ou outras co-morbidades auto-imunes [ 44 ]. O intestino delgado de pacientes com SG é geralmente normal [ 44 ]. No entanto, as duas condições não podem ser distinguidas clinicamente, uma vez que os sintomas
experimentados pelos pacientes com SG são muitas vezes vistos na DC. Propomos como uma definição de SG os casos de reação ao glúten em que tanto os mecanismos alérgicos e auto-imunes tenham sido excluídos (diagnóstico por critérios de exclusão). Mais especificamente, estes são casos negativos com imuno-alérgicos para testes de trigo ou sorologia negativa DC (anti-EMA e / ou anti-tTG); onde a deficiência de IgA foi descartada, com histopatologia duodenal normal e com a possível presença de biomarcadores de
reação imunológica ao glúten (antigliadina positiva AGA +), com sintomas clínicos que podem se sobrepor com sintomas de DC ou Alergia ao Trigo e pacientes que apresentam uma resolução dos sintomas, quando começam uma dieta isenta de glúten, implementada de forma cega, para evitar um possível efeito placebo da intervenção dietética .

Tendência de três diferentes dietas (dieta de baixo carboidrato, dieta sem gordura e dieta sem glúten), nos EUA durante o período de 2004 a 2011. Para a população americana em geral, está se tornando uma opção cada vez mais popular a adotação de uma dieta livre de glúten. O mercado de alimentos livre de glúten e bebidas cresceu a uma taxa composta de crescimento anual de 28% de 2004 a 2011, superando a dieta baixa em carboidratos e da dieta livre de gordura em 2008, para terminar com quase US $ 1,6 bilhões em vendas no varejo em 2010 . Em 2012 o mercado deverá atingir cerca de US $ 2,6 bilhões em vendas. O fato de que aproximadamente três milhões de americanos sofrem de doença celíaca e apenas uma fração desses pacientes foram diagnosticados implica que os pacientes que sofrem outras formas de reação ao glúten comprovada, incluindo sensibilidade ao glúten e alergia ao trigo, contribui para o crescimento desse mercado.  O  resto  do  mercado  está  cheio  ou  por  pessoas  que  se  comprometam  com  a  dieta  como consumidores ocasionais (sem necessidade médica) ou por indivíduos acometidos por doenças que foram reivindicadas a serem afetadas pela exposição ao glúten, incluindo transtornos do espectro  autista, déficit de atenção e hiperatividade, esclerose múltipla e síndrome do intestino irritável, mas para os quais não há nenhuma evidência da eficácia da dieta.

Os sintomas na SG assemelham-se aos associados com DC, mas com uma prevalência de sintomas extraintestinais, tais como mudanças de comportamento, dores ósseas ou articulares, câimbras musculares, dormência nas pernas, perda de peso e fadiga crônica. Entre 2004 e 2010, 5.896 pacientes foram atendidos no Centro de Pesquisa Celíaca, da Universidade de Maryland. Os critérios para GS foram cumpridas por 347 (1:17, 6%) dos pacientes atendidos. Os seus sintomas incluem dor abdominal (68%); eczema e / ou
erupção  cutânea  (40%);  dor  de  cabeça  (35%);  confusão  mental (34%);  fadiga  (33%);  diarreia  (33%); depressão (22 %), anemia (20%), dormência nas pernas, braços ou dedos 20% e dor nas articulações(11%).

Enquanto a classe II haplótipo MHC HLA-DQ2 e HLA-DQ8 estão presentes em quase todos os pacientes com DC, estes genes estão presentes em apenas cerca de 50% dos pacientes com SG, uma porcentagem ainda maior em comparação com a população em geral [ 45 , 46 ]. Da mesma forma, uma associação de HLA-DQ2 com SG – diarreia - predominante síndrome do intestino irritável (SII) tem sido relatada [ 47 ]. Portanto, o envolvimento de um MHC - dependente, resposta imune adaptativa na SG está clara  e requer
mais pesquisas. Durante a última década, vários estudos têm identificado os sinais e sintomas associados com  a  não-celíaca  SG,  especialmente  quanto  aos  transtornos  neuropsiquiátricos.  Os  pacientes  com esquizofrenia têm maior que esperado positividade   da AGA, que estão relacionados com DC e SG, enquanto que a implementação de uma Dieta isenta de Glúten parece melhorar o comportamento de um grupo de crianças com transtornos do espectro  autista  [ 48 , 49 ]. No entanto, atualmente não existem biomarcadores de laboratório específicos para SG. Normalmente, o diagnóstico é baseado em critérios de exclusão; uma dieta de eliminação de glúten contendo alimentos seguido por um desafio aberto é mais frequentemente usada para avaliar se a saúde melhora com a eliminação ou redução de glúten da dieta do paciente.

Patogênese

Sob condições fisiológicas, o primeiro contato entre antigenos alimentares e do sistema imunitário local no intestino  ocorre  através  da  interação  de  células  apresentadoras  de  antígeno,  as  células  dendríticas especificamente  que  detectam  conteúdos  luminais  e  promovem  tolerância  em  relação  aos  antigenos alimentares luminal, mantendo assim um estado livre de doença [ 50 - 57 ]. A manutenção da tolerância requer elevada diferenciação e maturação de compartimentos celulares, tanto epiteliais e imunitários, e até
mesmo perturbação mínima do equilíbrio delicado pode resultar em condições patológicas. Infelizmente, a informação baseada em evidência nesta área é limitada, mas é bem aceito que gliadina não digerida ou parcialmente digerida pode afetar uma grande variedade de funções celulares humanas. A introdução precoce de gliadina contendo cereais foi relatado recentemente para aumentar o risco de auto-imunidade de ilhotas  em  humanos  [  58  ].  Resultados  de  estudos  com  ratos  diabéticos  não  obesos  e  diabéticos BioBreeding propensas (BBDP) ratos têm implicado gliadina de trigo como um fator dietético diabetogênico. Em  ratos  BBDP,  a  exposição  a  gliadina  é  acompanhada  por  zonulina-dependente  aumento  da permeabilidade intestinal, presumivelmente permitindo que  antigenos alimentares entrem em contato com a lâmina própria subjacente [ 59 ]. Zonulina é uma proteína importante libertada com a mucosa do intestino delgado após vários estímulos (por exemplo, os antigénios alimentares, incluindo glúten ou bactérias) e está
envolvida  na  modulação  da  permeabilidade  intestinal  paracelular.  Um  epitélio  intestinal  normal  é impermeável a macromoléculas, enquanto DC é caracterizada por permeabilidade intestinal melhorada e uma estrutura alterada juncional entre as células epiteliais, levando a compromentimento da função de barreira. Junções apertadas (tj) e proteínas múltiplas que compõem os fios TJ (por exemplo, occludin, a família  claudina,  Zônula  proteína  occludens-1  (ZO-1))  têm  um  papel  crítico  no  desenvolvimento  de capacidade de resposta imunológica intestinal. Quando a integridade do tj intestinal é comprometida, uma resposta imunitária a antigenos ambientais que reagem de forma cruzada com antigenos do hospedeiro podem desenvolver, acionando assim o aparecimento de DC [ 60 , 61 ]. Inversamente, em um estudo realizado por Sapone et al.,  sujeitos com SG mostraram uma permeabilidade intestinal normal e claudina-1 e ZO-1 expressão em comparação com pacientes com doença celíaca, e uma expressão significativamente mais elevada de claudina-4. Nos mesmos doentes SG, a sobre-regulação de claudina-4 foi associada com um aumento da expressão de ligação como receptor-2 e uma redução significativa de T-regulação FoxP3 marcador de células em relação aos controlos e pacientes de DC. Além disso, um aumento na IELS do α classes e β, mas nenhum aumento na imunidade adaptativa relacionada com a expressão do gene da mucosa do intestino, incluindo a interleucina (IL) -6, IL-21 e interferon-γ, foi detectada em GS [ 62 ]. Essas mudanças na GS poderia sugerir um papel importante do sistema imune inato, sem qualquer envolvimento da resposta imune adaptativa [ 62 ]. Em estudos in vitro sugerem que o trigo-amilase inibidores de tripsina (ATIs) pode desempenhar um papel importante como desencadeadores da resposta imune inata em SG.

ATIs de trigo são uma família de cinco ou mais proteínas homólogas pequenas altamente resistentes à proteólise intestinal. Eles são conhecidos por ser o alérgeno principal responsável para a asma padeiro. A evidência preliminar indica que a adição de 1 ug / mL a 20 ug / mL de ATIs para derivados de monócitos células dendríticas estimula a libertação de IL-8 de uma maneira dose-dependente (Detlef Schuppan, dados não  publicados).  Recentemente,  para  testar  a  hipótese  de  que  o  glúten  pode  causar  sintomas gastrointestinais em pacientes sem DC, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de repetição do desafio foi realizado em pacientes com SII que preencham os critérios de Roma III, que tinha DC excluídos por melhores práticas métodos e que relataram uma resposta a um sintoma com a dieta isenta de glúten. [ 63 ]. Os pacientes foram randomizados de acordo com uma lista gerada por computador de números aleatórios realizados por um observador independente, quer em dieta com glúten ou o grupo de tratamento com placebo. Durante o período de estudo, as pontuações de severidade da dor, a satisfação com a consistência  das  fezes  e  cansaço  foram  significativamente  mais  elevados  para  aqueles  em  dietaconsumindo glúten a comparação com o grupo de placebo, ao passo que nenhuma evidência de inflamação intestinal, danos ou para DC latente foi encontrada para oferecer uma explicação para a deterioração dos sintomas causados pelo glúten. Portanto, este estudo apoia ainda mais a noção de que a não-celíaca SG é parte do espectro de desordens relacionadas  ao glúten e confirmando resultados semelhantes relatados há mais de 30 anos atrás [ 64 ].

Algoritmo para diferenciar as diferentes formas de desordens relacionadas ao glúten

Com base em uma combinação de clínicos, biológicos, os dados genéticos e histológicos, é possível diferenciar as três condições (alergia ao trigo, doença celíaca e sensibilidade ao glúten) . Na maioria dos casos, a informação proveniente de apresentação clínica será suficiente para distinguir entre alergia ao trigo e  as  restantes  duas  formas  de  desordens  relacionadas  ao  glúten  (DC  e  SG).  Determinação  de biomarcadores específicos para alergia ao trigo e DC é o passo adequado em primeiro lugar no processo de diagnóstico, incluindo desafio de glúten (alergia ao trigo) ou biópsia intestinal (DC). Se estas formas foram excluídas e outras possíveis causas dos sintomas apresentados pelos pacientes foram descartadas, então SG deve ser considerada. Um desafio de glúten placebo duplo será o passo final para confirmar ou descartar SG.

O tratamento com a Dieta Isenta de Glúten (DIG)

Em geral, o tratamento de distúrbios relacionados com glúten baseia-se na exclusão da dieta, dos cereais contendo glúten. Proteínas de trigo, cevada e centeio são completamente excluídos de uma DIG. Hoje uma ampla gama de atraentes e palatáveis alimentos substitutos do trigo que garantem a ausência de glúten são fabricados especificamente para pacientes com DC e outros distúrbios relacionados com glúten. Estes produtos são rotulados por uma imagem internacionalmente reconhecida, o do trigo cortado, proibido. Pacientes com DC não só precisam ser tratados para a vida, mas também exigem um tratamento muito preciso, pois traços de glúten pode ainda ser capazes de induzir danos à mucosa do intestino delgado. Por outro lado, a história natural de outros distúrbios relacionados com o glúten, particularmente SG, ainda não é claro. Mais estudos são urgentemente necessárias para esclarecer se o espectro de cereais tóxicos, como o limiar de glúten e a duração da doença são os mesmos em alergia ao glúten e / ou sensibilidade como em DC.

Através dos anos, uma DIG foi aplicada experimentalmente para a esquizofrenia, esclerose múltipla, déficit de atenção e demência, para citar apenas alguns exemplos. A evidência de que a dieta é eficaz em qualquer  destas  áreas  ainda  é  controversa,  como  um  efeito  placebo  do  tratamento  dietético  é frequentemente difícil de eliminar. "Alergia"  atualmente está generalizada  e é bem possível que muitas pessoas estejam em uma DIG  sem ser por razões médicas . Nestes casos, o algoritmo de diagnóstico descrito neste trabalho vai ajudar a selecionar os pacientes que realmente necessitam de tratamento com uma DIG.

Conclusões

Torna-se  agora  evidente  que  as  reações  ao  glúten  não  estão  limitadas  a  DC,  uma  vez  que  agora apreciamos a existência de um espectro de desordens relacionadas ao glúten. A alta freqüência e uma vasta gama de reações adversas ao glúten levantam  a questão de porque esta proteína é tóxica para tantas pessoas no mundo. Uma possível explicação é que a seleção de variedades de trigo com alto teor de glúten tem sido um processo contínuo durante os últimos 10.000 anos, com as alterações ditadas mais pelo tecnológico,  e não  razões  nutricionais.  Variedades  de  trigo  cultivadas  há milhares  de  anos  e  usadas principalmente para a nutrição humana até à Idade Média, como Triticum monococcum e T. dicoccum, contem   quantidades  inferiores  do  péptido  glúten  altamente  tóxico  33-mer  [  65  ].  Aparentemente,  o organismo humano é ainda largamente vulnerável aos efeitos tóxicos do presente complexo de proteína, particularmente devido a uma falta de adaptação adequada das respostas gastrointestinais e imunológicas.

Além disso, o glúten é um dos componentes dietéticos mais abundantes e difusamente espalhados para a maioria das populações, particularmente aqueles de origem europeia. Na Europa, o consumo médio de glúten é de 10g a 20g por dia, com alguns segmentos da população em geral consumindo  50 g de glúten por dia ou mais [ 66 , 67 ]. Todos os indivíduos, mesmo aqueles com um baixo grau de risco, são, portanto, suscetíveis a algum tipo de reação ao glúten durante a sua vida. Portanto, não é de estranhar que durante os últimos 50 anos temos assistido a uma 'epidemia' de DC [ 68 , 69 ] e o surgimento de novos transtornos relacionados ao glúten, incluindo a SG mais recentemente descrita [ 44 , 62 ]. Esta revisão apresenta algumas razões para explicar esses fenômenos epidemiológicos e expande nosso conhecimento atual para obter mais insights em desordens relacionadas ao glúten.