sexta-feira, 20 de março de 2020

Doença Celíaca - Manifestações extraintestinais e condições associadas

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Artigo de Revisão

Doença celíaca
Manifestações extraintestinais e condições associadas

Therrien, Amelie; Kelly, Ciaran P. ; Silvester, Jocelyn A.

Journal of Clinical Gastroenterology: 
January 2020 - Volume 54 - Edição 1 - p 8-21
doi: 10.1097 / MCG.0000000000001267


Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati


RESUMO:

A doença celíaca é uma forma comum de enteropatia com manifestações extraintestinais frequentes (MEI). O reconhecimento incorreto dessas apresentações pode levar a atrasos significativos no diagnóstico. Qualquer órgão pode estar envolvido, seja por um fenômeno imune / inflamatório ou por deficiências nutricionais. Algumas MEI, como ataxia de glúten, podem ser irreversíveis se não forem tratados, mas a maioria melhorará com uma dieta sem glúten. O conhecimento das várias MEI, bem como das condições associadas que não melhoram com uma dieta sem glúten, evitará atrasos no diagnóstico e tratamento da doença celíaca e manifestações associadas.







sábado, 14 de março de 2020

Enterite Microscópica: uma resposta para resultados "inespecíficos" de biópsias de duodeno na investigação da Doença Celíaca?


Enterite microscópica: Consenso de Bucareste


Kamran Rostami, David Aldulaimi, Geoffrey Holmes, Matt W Johnson, Marie Robert, Amitabh Srivastava, Jean-François Fléjou, David S Sanders, Umberto Volta, Mohammad H Derakhshan, James J Going, Gabriel Becheanu, Carlo Catassi, Mihai Danciu, Luke Materacki, Kamran Ghafarzadegan, Sauid Ishaq, Mohammad Rostami-Nejad, A Salvador Peña, Gabrio Bassotti, Michael N Marsh, and Vincenzo Villanacci


Tradução: Google  /  Adaptação: Raquel Benati


RESUMO

A Enterite Microscópica (EM) é uma condição inflamatória do intestino delgado que leva a sintomas gastrointestinais, deficiência de nutrientes e micronutrientes. 

É caracterizada por anormalidades microscópicas ou sub-microscópicas, como alterações microvilosas e alterações enterocíticas, na ausência de alterações macroscópicas definidas, utilizando a endoscopia moderna padrão. Este trabalho reconhece a necessidade de caracterizar distúrbios com características microscópicas e submicroscópicas, atualmente consideradas como entidades funcionais ou inespecíficas, para obter maior entendimento de sua relevância clínica. O grupo de trabalho de consenso revisou declarações sobre a etiologia, diagnóstico e sintomas associados à EM e propõe um algoritmo para sua investigação e tratamento. Após o 5º Curso Internacional de Patologia Digestiva em Bucareste (capital da Romênia), em novembro de 2012, um grupo internacional de 21 patologistas e gastroenterologistas interessados ​​formou um equipe de trabalho com o objetivo de formular uma declaração de consenso sobre EM. 

Uma escala de concordância em 5 etapas (de forte concordância a forte desacordo) foi usada para pontuar 21 afirmações, independentemente. Houve forte concordância em todas as afirmações sobre a histologia da EM (95% -100%). As declarações referentes ao diagnóstico alcançaram concordância de 85% a 100%. Uma declaração sobre a administração da EM provocou um acordo da taxa mais baixa (60%) até 100%. As duas categorias restantes mostraram concordância geral entre especialistas na apresentação clínica (75% -95%) e patogênese (80% -90%) da EM. Houve forte concordância na definição histológica de EM. Um acordo mais fraco sobre gerenciamento indica a necessidade de mais investigações, melhores definições e ensaios clínicos para produzir diretrizes de qualidade para o gerenciamento. Esse consenso de EM é um passo em direção a um maior reconhecimento de uma entidade significativa que afeta pacientes sintomáticos previamente rotulados como enteropatia inespecífica ou funcional.



PONTO CENTRAL: Este é um consenso global sobre a classificação, etiologia, diagnóstico e tratamento multidisciplinar da enteropatia leve. Não existe algo inespecífico. O consenso sobre Enterite Microscópica (EM) encerra a era das não especificidades e abre uma nova perspectiva nas caracterizações de enteropatias mais leves, incluindo alterações da mucosa do intestino delgado submicroscópico em pacientes que apresentam síndrome de má absorção inexplicada e outra categoria dos chamados distúrbios gastrointestinais não-específicos. O reconhecimento da EM é o primeiro passo para identificar as etiologias mascaradas nos diagnósticos desatualizados, como síndrome do intestino irritável e outros chamados distúrbios funcionais do intestino.


INTRODUÇÃO

As condições inflamatórias microscópicas que afetam o trato gastrointestinal incluem esofagite eosinofílica / e linfocítica, gastrite ou enterite, gastroenterite linfocítica e colágena [ 1 ] e outros distúrbios autoimunes [2-5]. A Enterite Microscópica (EM) é uma categoria de diagnóstico emergente descrita pela primeira vez em 2009 [6]. Clinicamente, a condição pode estar associada a má absorção sintomática ou deficiências mais sutis de micronutrientes. No nível histológico, a estrutura das vilosidades é amplamente preservada, mas o epitélio é infiltrado de forma variável por pequenos linfócitos, e pode haver aumentos na profundidade da cripta (hiperplasia da cripta). Essas anormalidades da mucosa podem se estender a sutis alterações microvilosas no nível sub-microscópico, é provável que um aumento nas células plasmáticas, eosinófilos e outras células inflamatórias esteja presente na lâmina própria.

É cada vez mais reconhecido que anormalidades sutis da mucosa do intestino delgado podem estar associadas a sintomas significativos e má absorção [7-9]. As etiologias relevantes incluem doença celíaca [10], sensibilidade ao glúten não-celíaca com alterações microscópicas ou sub-microscópicas [11], doença de inclusão microvilosa [12], imunodeficiência variável comum [13], enteropatia por tufos epiteliais [14], infestações parasitárias ou infecções como Helicobacter pylori (H. Pylori) [15], medicamentos incluindo agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e doença inflamatória intestinal (DII) [16].

A má absorção é multifatorial com várias etiologias. O conceito de EM é uma tentativa de dar os primeiros passos na explicação de como alterações histológicas específicas podem potencialmente levar à má absorção, apesar da associação com apenas anormalidades submicroscópicas [17,18]. O conceito de EM surgiu das alterações da mucosa associadas à doença celíaca, como originalmente descrito em detalhes por Marsh em 1992 (Marsh 0; Marsh I; Marsh II; Marsh III) [19] Observe que o Marsh IV original não está mais em uso, pois acreditava-se que ele representasse a destruição linfomatosa da mucosa. No entanto, após a ampla adoção dessa classificação, alguns laboratórios começaram a questionar a validade das categorias anteriores do Marsh, descartando-as como “inespecíficas”, o que era totalmente inapropriado.

Tornou-se claro que “inespecífico” se referia a múltiplas condições etiológicas, além de distúrbios relacionados ao glúten, originando alterações idênticas ou similares na mucosa (Marsh 0, I, II). Em outras palavras, existe um diferencial diagnóstico ligado a Marsh 0-II, categorias que precisam ser reconhecidas. Este conjunto de doenças, agora referidas como EM, é o objeto do presente documento (Figura 1).



  • A: Enterite microscópica (EM), vilosidades normais com aumento patológico de linfócitos T, HE × 10; 
  • B: EM com imuno-histoquímica para CD3 × 10; 
  • C: EM; número patológico evidente de linfócitos T no epitélio superficial das vilosidades. Imuno-histoquímica CD3 × 40; 
  • D: Este diagrama é representativo das fases da EM, além das lesões de Marsh I ("infiltrado") e Marsh II ("infiltrado-hiperplásico"), é importante observar que uma mucosa de aparência histologicamente normal faz parte do espectro EM, e que suas conotações patológicas subjacentes não devem, portanto, ser negligenciadas nem ignoradas.



Um ponto controverso na caracterização histológica da mucosa do intestino delgado é a quantificação da linfocitose intraepitelial (LIE). A contagem normal de LIE duodenal [20 , 21] permanece controversa, com valores variando de 11-25 IELs / 100 enterócitos [22 - 25]. Marsh utilizou um método computadorizado para enumerar valores absolutos de LIE, contra uma estrutura invariante, a camada muscular da mucosa. Ele mostrou que a técnica de Ferguson (LIE / 100 Enterócitos) superestima bruscamente a contagem de LIE por um fator de 2 [23,26].

Além disso, ele afirmou que a população de LIE é uma característica classificatória (como altura, peso, pressão arterial, secreção ácida etc..) e, portanto, não pode ser separada como “normal” ou "aumentada": em outras palavras, não há uma população bifásica de LIE discernível, e a imposição de “normas de corte de LIE” arbitrárias por vários patologistas não faz sentido e, portanto, é inadequada. Se a população de LIE é anormal, depende de mudanças mensuráveis ​​após o tratamento apropriado para a doença subjacente. Por fim, Marsh reconheceu que a população de LIE não é normalmente distribuída e, portanto, deve ser normalizada por transformação logarítmica. Mesmo assim, as distribuições de LIE contam para controles e doença celíaca. Esses fatores complicam a análise histológica da EM e, finalmente, precisam ser abordados.

O significado clínico da EM, embora não seja totalmente determinado, está sendo cada vez mais entendido, particularmente na Doença de Crohn, onde a maioria das pesquisas tem sido focada. Estudos recentes relataram perda severa de peso não relacionada à gravidade dos danos da mucosa duodenal [7 , 27]. Apesar do crescente interesse e compreensão da EM, há pouca orientação para os médicos que enfrentam a interpretação de relatórios de patologia. Para incentivar a terapia direcionada contra sintomas específicos, é proposto um consenso sobre os principais aspectos da EM. Este trabalho foi realizado em reconhecimento de uma necessidade crescente de caracterizar distúrbios com apresentações microscópicas e submicroscópicas. Até o momento, eles foram categorizados como “funcionais” (clínicos) ou “inespecíficos” (histológicos), dificultando a avaliação de sua relevância clínica. O grupo de trabalho de consenso revisou declarações sobre a etiologia, diagnóstico e sintomas associados à EM e propôs um algoritmo para sua investigação e tratamento.


PESQUISA

Após o 5º Curso Internacional de Patologia Digestiva em Bucareste, organizado pela "Carol Davila Universityem novembro de 2012 e 2013, um grupo de patologistas e gastroenterologistas especialistas de todo o mundo com interesse em distúrbios do intestino delgado formou um grupo de trabalho para formular uma declaração de consenso sobre EM. A pontuação acordada de 5 etapas (desde "concordo plenamente" até "discordo fortemente") foi utilizada de forma independente por 21 especialistas, que analisaram 20 declarações (Tabela 1).

Tabela 1

Acordo de Consenso dos resultados 

                             Respostas              Acordo
Definição                   21/21                 95% 
Clínico                   21/21 95% 
Etiologia                    21/21                 95% 
Histológico                21/21 100% 
Imunogenetico          21/21                  90% 
Patogênese 1-2         21/21 80% -90% 
Diagnóstico 1-3         21/21                  85% -100% 
Investigação             21/21 95% 
Gestão                       21/21 60% -100%


Cada membro do painel preencheu um formulário de declaração pré-determinado relacionado à definição, etiologia, diagnóstico e tratamento da EM. As declarações foram consideradas aprovadas por unanimidade se mais de 75% dos membros do painel compartilharam uma opinião semelhante ("concordo" e "concordo plenamente" ou "discordo" e "discordo totalmente"). As declarações de consenso com evidências de suporte estão resumidas abaixo.


DEFINIÇÃO

A EM é uma condição histopatológica que afeta o intestino delgado e é caracterizada por alterações microscópicas e sub microscópicas que podem levar a deficiências de micronutrientes (concordância: 95%).

A EM é um estágio inicial de anormalidades da mucosa em várias condições inflamatórias. Representa um achado comum em pacientes com inflamação intestinal de diferentes etiologias. Avanços recentes nas técnicas de coloração imuno-histoquímica destacam alterações sub-microscópicas e detecção aprimorada de outras anormalidades microscópicas descritas por Marsh e outros [17,19].

As lesões de mucosas mal definidas, consistentes com a EM, anteriormente conhecidas como funcionais e inespecíficas, podem afetar o duodeno, jejuno e / ou íleo com má absorção de micronutrientes associada. É sabido que a doença celíaca com enteropatia leve não é necessariamente uma doença leve, pois não há correlação entre lesão da mucosa e apresentação clínica da DC [7].

As alterações patológicas podem variar de enteropatia leve com anormalidades sub-microscópicas [alteração dos enterócitos, encurtamento dos microvilos e aumento dos receptores de células T α / β / γ / δ (Marsh 0)] até alterações microscópicas [aumento da contagem de LIE (> 20 IEL / 100 enterócitos) e / ou hiperplasia da cripta (Marsh I-II)] (concordância: 100%).

Marsh descreveu um espectro de alterações da mucosa do intestino delgado associadas à Doença Celíaca, mas estas não são específicas e podem ser observadas em outros distúrbios inflamatórios do intestino delgado [19]. A arquitetura mucosa verdadeiramente normal e a contagem de LIE (estágio 0 de Marsh) foram consideradas possíveis, mas raras para Doença Celíaca. A aparência da mucosa progrediu para um “tipo infiltrativo”, caracterizado por arquitetura normal com aumento da infiltração de LIE (estágio I de Marsh), 'tipo hiperplásico', caracterizado por hiperplasia da cripta e aumento de linfócitos epiteliais mitoticamente ativos (estágio Marsh II) e “tipo destrutivo”, caracterizado por atrofia vilosa parcial ou completa (Marsh III ). A última classificação foi modificada ao descrever o grau de embotamento das vilosidades nas lesões destrutivas do estágio III de Marsh: leves, acentuadas e completas (IIIa, IIIb e IIIc, respectivamente) [25,28,29]. No entanto, avaliações recentes sugerem que lesões destrutivas não podem ser subdivididas em subcategorias A, B, C com as ferramentas básicas disponíveis para a maioria dos patologistas e, portanto, podem ser abandonadas.

No entanto, a classificação original de Marsh, amplamente utilizada, parece ser a maneira mais confiável de avaliar lesões intestinais não limitadas à Doença Celíaca. A inflamação associada à EM é melhor compreendida se a classificação original de Marsh for usada como descrita originalmente. Vários estudos observaram que as contagens normais de LIE são inferiores às inicialmente definidas por Marsh e podem variar entre 11 e 25 LIEs / 100 enterócitos [5,22 - 24,30].

Antes do desenvolvimento da lesão 'tipo infiltrativo' do estágio Marsh I, muitas outras anormalidades sub-microscópicas podem ocorrer, incluindo alteração sutil nos enterócitos, encurtamento dos microvilosos [31,32] e razão alterada do receptor de células T αβ e γδ subconjuntos de LIEs [18,33-36]. A regulação positiva do receptor de interleucina (IL)-2 também pode ser detectada em conjunto com a ativação das células T LIE [37].

Nestes casos, com modificações sub-microscópicas mas arquitetura da mucosa e contagem de LIE normal, atualmente classificado como Marsh 0. EM é caracterizada por alterações na mucosa com estágios de Marsh 0 a II e alterações inflamatórias adicionais não descritas na classificação de Marsh (Figura 1 - D).

A partir desses estudos críticos, conclusões importantes surgem: 
(1) uma mucosa histologicamente "normal" não exclui um processo subjacente de doença intestinal; e 
(2) o termo "inespecífico" nunca deve ser usado para diagnóstico, pois toda biópsia reflete o estado fisiológico ou patológico da mucosa do intestino delgado no momento da biópsia.


ETIOLOGIA

A EM é um processo inflamatório multifatorial que pode ser causada por reação ao glúten, infecções (incluindo H. Pylori), terapias medicamentosas e outros processos inflamatórios sistêmicos (concordância: 100%).

A EM resulta de um processo inflamatório com vários gatilhos etiológicos. O recrutamento e a ativação de LIEs são fundamentais e é provável que isso seja específico da etiologia, com um perfil único de citocinas pró-inflamatórias e antígenos desencadeantes. As causas estabelecidas de EM incluem exposição ao glúten, infecção, terapia medicamentosa, condições inflamatórias sistêmicas e doenças autoimunes. Na maioria dos casos, uma etiologia pode ser identificada. Aziz et al [3] e Brown et al [38] encontraram uma causa definitiva para duodenite linfocítica (DL) em 66% de seus pacientes [3 , 38]. Várias etiologias podem coexistir (Tabela 2) e um exame de diagnóstico detalhado é imperativo. Rosinach et al. [39] encontraram mais do que uma etiologia potencial inicial em 44% dos pacientes com DL (Tabela 2).

Tabela 2

Etiologia da Enterite Microscópica

CONDIÇÕES                                             REFERÊNCIAS  
Doença celíaca                                                  [7,8] 
Sensibilidade  ao glúten não-celíaca [52,53] 
Helicobacter pylori [15,57] 
Outras infecções, verminoses [92] 
Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides [64] 
Supercrescimento bacteriano (SIBO) [58-60] 
Imunodeficiência variável comum (IDCV) [13] 
Gastroenterite eosinofílica [90] 
Gastroenterite colagênica [1] 
Doença de inclusão das microvilosidades [12] 
Enteropatia autoimune [68] 
Desordens autoimunes [2,15,68] 
Síndrome do intestino irritável [3,75] 
Doença inflamatória intestinal [16] 
Alergia alimentar [93] 
Intolerâncias alimentares [76] 
Idiopática [94]




Desordens Relacionadas ao Glúten

As Desordens Relacionados ao Glúten associados à EM são Doença Celíaca com alterações macroscópicas mínimas, alergia ao glúten / trigo e sensibilidade ao glúten não-celíaca (SGNC) (concordância: 83%).

As Desordens Relacionadas ao Glúten (DRG) são uma etiologia importante para a EM, afetando o intestino delgado e outros órgãos de diferentes maneiras. As desordens relacionadas ao glúten incluem doença celíaca, alergia ao glúten / trigo e SGNC. O fator desencadeante é a exposição ao componente proteico do trigo e espécies associadas de cevada, centeio e aveia. A aveia é segura para maioria dos pacientes com doença celíaca. As reações imunes inatas e adaptativas levam a várias anormalidades e sintomas [40] dentro e fora do trato gastrointestinal em indivíduos geneticamente suscetíveis [41 - 45].

Os subtipos de reações ao glúten têm mecanismos distintos. Na Doença Celíaca, a ingestão de glúten e prolaminas relacionadas estimula a imunidade adaptativa pela desamidação mediada por transglutaminase tecidual, formação do complexo antígeno leucocitário humano (HLA) DQ2 e ativação das células T [46 - 50]. Em comparação, a Alergia enteropática ao glúten / trigo resulta de uma reação (mediada por IgE ou mediada por células) ao glúten intraluminal alergênico e proteínas do trigo [51].

A natureza e o momento das reações após o desafio oral ou epicutâneo do glúten é crucial para o diagnóstico. A SGNC é uma condição redescoberta aplicável a pacientes que não cumprem os critérios de diagnóstico de Doença Celíaca ou de Alergia ao glúten / trigo, mas se beneficiam da Dieta Isenta de Glúten (DIG)[52 , 53]. A patogênese da SGNC é atualmente pouco conhecida, mas é uma resposta imune inata aprimorada [ 11 , 40 , 54 , 55 ]. Mais pesquisas devem esclarecer as diferenças entre SGNC e DC.

A Enterite Microscópica é um achado histológico comum em Doença Celíaca [7 , 10 , 27]. A gravidade dos sintomas pode não se correlacionar com o grau de enteropatia em pacientes com DC [7, 27]. Portanto, o reconhecimento de anormalidades vilosas sutis é extremamente importante para que os sintomas não sejam atribuídos inadequadamente a um distúrbio funcional. Deve-se notar que a atrofia das vilosidades pode estar presente na DC assintomática ou persistir, apesar do tratamento e da melhora clínica. Da mesma forma, a piora da enteropatia leve na atrofia das vilosidades pode não estar associada à piora dos sintomas ou à deficiência de micronutrientes.


Infecção

Juntamente com associações mais estabelecidas com ulceração péptica, gastrite crônica não autoimune, tecido linfóide associado à mucosa gástrica primária (MALT) e câncer gástrico, a infecção por H. pylori é uma causa proeminente de EM intestinal. Mirbagheri et al [56] descobriram que a infecção por H. pylori estava associada à presença e gravidade de duodenite microscópica em pacientes com dispepsia funcional [15,57]. Um estudo prospectivo de 90 pacientes com LD atribuiu a infecção por H. pylori como causa única em 24,4% dos casos [39]. Além disso, H. pylori foi destacado como a etiologia mais frequente em pacientes com duodenite linfocítica e dor abdominal [58 , 59]. Santolaria et al [58] verificaram o supercrescimento bacteriano do intestino delagado (SIBO) causando duodenite linfocítica em 22% dos pacientes [59 , 60] (Tabela 2).

O aumento da carga bacteriana no intestino delgado pode causar EM ao esgotar os nutrientes essenciais necessários para a função mucosa normal e a subsequente geração de produtos metabólicos tóxicos. Espru tropical [61], má absorção pós-infecciosa e infecções por parasitas, incluindo giardíase e oxiúrus, representam causas infecciosas menos prevalentes de EM [2 , 62 , 63].


Terapia medicamentosa

Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) e terapia com aspirina são causas amplamente reconhecidas de EM, com uma prevalência de até 14% relatada em pacientes com duodenite linfocitária [4 , 39]. O dano epitelial pode resultar da exposição local ao medicamento por ingestão ou recirculação entero-hepática e / ou devido a ações sistêmicas após a absorção. Embora os mecanismos in vitro da lesão intestinal induzida por AINEs necessitem uma avaliação mais aprofundada, a isquemia das vilosidades causada pela desaceleração focal do fluxo sanguíneo das vilosidades e danos à microvasculatura da superfície foram identificados em um modelo murino [31]. Antes da ulceração da mucosa, o encurtamento das vilosidades e o edema endotelial foram observados e podem representar danos precoces induzidos por AINEs [ 64] Mais recentemente, a olmesartana foi implicada em uma grave crise de enteropatia [65 , 66].



Condições inflamatórias sistêmicas

Anormalidades microscópicas podem ser o estágio inicial ou pelo menos o estágio inicial de condições inflamatórias crônicas, incluindo Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) e colite microscópica (CM) (concordância de 93%).

As condições inflamatórias sistêmicas implicadas na EM incluem sarcoidose e DII [3]. Vidali et al [67] identificaram duodenite microscópica em 26,6% dos pacientes com colite ulcerosa e aumentaram significativamente os LIEs CD3 + e CD8 + e as células mononucleares da lâmina própria em comparação com os controles livres da doença. Em alguns casos, a EM pode ser um achado inespecífico inicial que leva ao diagnóstico de uma condição inflamatória crônica.


Doença autoimune

Várias condições autoimunes podem estar associadas à EM, incluindo artrite reumatóide, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, psoríase e esclerose múltipla [15]. Alterações na mucosa podem resultar de uma enteropatia autoimune associada, caracterizada por anticorpos epiteliais intestinais elevados. A incidência de DC é maior em pacientes com doença autoimune, por isso é necessária uma análise diagnóstica cuidadosa [68].


ENTERITE MICROSCÓPICA E MÁ ABSORÇÃO

A má absorção ocorre devido à ativação de citocinas locais e sistêmicas, levando à inibição da captação de micronutrientes (concordância: 80%).

Brar et al [27] descobriram que a apresentação clínica na doença celíaca não se correlacionou com o grau de lesão da mucosa. Em vez disso, o processo inflamatório subjacente, comum a cada estágio da enteropatia, pode prejudicar a captação de micronutrientes, contribuindo para os sintomas. O fator de necrose tumoral α e IL-1, principais citocinas pró-inflamatórias, podem atuar diretamente na mucosa intestinal, causando má absorção [69 , 70]. Isso foi observado em neoplasias não gastrointestinais nas quais as citocinas sistêmicas são aumentadas [71].

Da mesma forma, a IL-6 pode prejudicar o transporte de ferro nos enterócitos por ação direta no nível local ou indiretamente via indução da hepcidina. Absorção diminuída de ferro e níveis elevados de IL-6 foram demonstrados em pacientes com doença celíaca ativa em comparação com controles inativos da doença [72]. Estudos futuros devem caracterizar ainda mais os efeitos das citocinas nas células da mucosa, especificamente na função de absorção.

A má absorção não se correlaciona com o comprimento do intestino delgado micro / macroscopicamente afetado (concordância: 80%).

Apesar de um intestino delgado macroscopicamente normal, podem existir anormalidades microscópicas e sub-microscópicas da mucosa consistentes com a EM com má absorção associada. Brar et al [27] descobriram que a apresentação clínica não se correlacionou com o grau de atrofia das vilosidades em um estudo retrospectivo de 499 pacientes com Doença Celíaca. No entanto, pacientes com atrofia vilosa parcial apresentaram maior hemoglobina e densidade mineral óssea (medidos na coluna lombar, quadril e rádio distal) do que pacientes com atrofia vilosa subtotal e total.

Isso pode ser explicado pela inflamação contínua, causando danos intestinais progressivos e deficiência cumulativa de micronutrientes sistêmicos. Em vez disso, os sintomas gastrointestinais podem ser a manifestação aguda da má absorção de micronutrientes que se correlaciona com a gravidade da inflamação naquele momento. Portanto, a taxa de absorção de micronutrientes pode não se correlacionar com o grau de atrofia das vilosidades, uma vez que não reflete a duração da inflamação. Mais estudos são necessários para testar essa teoria e confirmar que a capacidade de absorção de micronutrientes não está relacionada ao grau de dano macroscópico do intestino delgado.


DIAGNÓSTICO

O termo Enterite Microscópica pode ser proposto em casos de alterações da mucosa do Marsh 0-II com dados clínicos, sorológicos, genéticos e histológicos favoráveis ​​ou não a uma etiologia específica (concordância: 100%).

A EM está confinada à enteropatia microscópica ou sub-microscópica do intestino delgado (Marsh 0-II), mesmo que a etiologia seja indeterminada, apesar da extensa investigação clínica, sorológica, genética e histológica. Uma etiologia subjacente pode não ser detectada na triagem inicial, pelo que são necessárias mais investigações para cobrir diagnósticos suspeitos específicos. As investigações podem cobrir suspeitas clínicas de acordo com o algoritmo abaixo.

Um diagnóstico de etiologia subjacente da EM depende de uma história cuidadosa e exame detalhado em casos suspeitos (concordância: 93%).

Uma avaliação precisa da EM requer uma história cuidadosa e exame clínico detalhado em primeira instância. As conclusões levantadas ajudarão a selecionar investigações adicionais para que um diagnóstico subjacente preciso possa ser alcançado.

A história deve prestar especial atenção a quaisquer condições inflamatórias crônicas, terapias medicamentosas e sintomas afetados por mudanças na dieta (concordância: 100%).

Doença inflamatória crônica, terapias medicamentosas e reação ao glúten são causas comuns de EM e, portanto, devem ser avaliadas com especial atenção à história. Ocasionalmente, pode existir uma doença inflamatória crônica oculta subjacente e, portanto, o médico deve explorar possíveis características extra-intestinais, incluindo artrite, doença inflamatória ocular e peculiaridades dermatológicas. Os medicamentos atuais e recentemente cessados ​​devem ser revistos, incluindo os AINEs, inibidores da angiotensina II e medicamentos de venda livre. O tempo necessário para a recuperação completa da mucosa após a interrupção dos medicamentos não é claro. Muitos pacientes podem ter experimentado dietas específicas na tentativa de aliviar os sintomas, seguindo conselhos médicos formais ou, cada vez mais, tentando o autodiagnóstico. Outros modificam a dieta para perda de peso.

A melhora sintomática com dieta livre de glúten ou lactose sugere sensibilidade subjacente ao glúten. Além disso, a manutenção de uma dieta sem glúten antes dos exames pode influenciar os resultados da sorologia de anticorpos celíacos.

A apresentação clínica de casos com EM com etiologia diferente pode incluir sintomas gastrointestinais de desconforto abdominal, inchaço, esteatorreia, diarréia crônica e constipação; e sintomas sistêmicos de letargia e fadiga. Transaminases hepáticas anormais, deficiência específica de micronutrientes ou perda de peso podem estar presentes [73 , 74]. Alguns estudos sugerem que a síndrome do intestino irritável (SII) pode apresentar enteropatia leve [3 , 75] e Fritscher-Ravens et al [76] demonstram que nos casos de intolerâncias alimentares rotulados como SII a exposição a antígenos alimentares podem causar rupturas imediatas, com aumento de espaços intervilares e LIE na mucosa intestinal. Os sintomas são claramente semelhantes em ambos os casos com enteropatia mais suave (EM) em comparação com danos severos da mucosa, apesar da forma de condições subjacentes [73 , 75 , 77]  (Figura 2).

ALGORITMO - ENTERITE MICROSCÓPICA

Algoritmo para diagnóstico da condição subjacente à enterite microscópica. HLA: antígeno leucocitário humano; EMA: anticorpos endomisiais; tTGA: Anticorpos transglutaminase tecidual; AgA: anticorpos antigliadina; SGNC: sensibilidade ao glúten não-celíaca; AINEs: Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides; DII: doença inflamatória intestinal; EA: Enteropatia autoimune; GEE: gastroenterite eosinofílica; IDCV: imunodeficiência comum variável; GEC: gastroenterite colagênica; DIM: doença de inclusão das microvilosidades; H. pylori : Helicobacter pylori.


As investigações devem incluir exames de sangue de rotina, entre eles perfil renal, hepático e ósseo, B12, folato, ferritina e testes da função tireoidiana, imunoglobulinas séricas, sorologia celíaca, avaliações de H. pylori (antígeno fecal ou sorologia do sangue) e tipagem de HLA (concordância: 100 %)
As investigações iniciais podem ajudar a estabelecer a etiologia da EM e devem avaliar a deficiência de micronutrientes. Hemograma completo, perfil renal e ósseo, incluindo vitamina D (25-OH-D3). A vitamina B12, folato e ferritina podem revelar anemia, desequilíbrio eletrolítico ou deficiência específica de micronutrientes. Os testes de função hepática podem demonstrar transaminases e colestase elevadas, sugerindo uma doença inflamatória crônica, como cirrose biliar primária ou colangite esclerosante, potencialmente com DII concomitante. Testes de função tireoidiana são importantes. Essas investigações são úteis na avaliação de condições sistêmicas que podem afetar qualquer órgão.
A sorologia celíaca deve incluir transglutaminase tecidual (anti-tTg) e anticorpos endomísiais (EMA), títulos de imunoglobulina e tipagem de HLA. Vários estudos descobriram que a sensibilidade da sorologia de anticorpos celíacos é baixa na DC com enteropatia leve [ ,  ].
A detecção de genótipos de HLA DQ2 e, em menor extensão, de DQ8 (ambos fortemente associados à DC) pode ser mais útil na investigação de pacientes com EM quanto à DC subjacente. No entanto, o genótipo HLA DQ2 e DQ8 está presente em 25% a 40% da população em geral, portanto sua ausência é mais útil na tendência de excluir a DC.
A avaliação para DC concomitante é particularmente importante em pacientes com doença autoimune preexistente, dada a sua prevalência aumentada e uma vez que múltiplas etiologias potenciais de EM podem coexistir []. Em EM com sorologia celíaca negativa e sem etiologia alternativa clara, os autores recomendam um estudo com dieta sem glúten para a potencial sensibilidade ao glúten não-celíaca subjacente [ - ]. Vande Voort et al [] descobriram que 38% dos pacientes com duodenite linfocitária e genótipo não-HLA DQ2 ou DQ8 melhoraram com o início da dieta sem glúten. Em contrapartida, Biagi et al [] recomendam que pacientes com lesões intestinais Marsh I ou II só comecem Dieta sem glúten se a sorologia de anticorpos celíacos se tornar positiva.
Investigações posteriores devem ser guiadas por suspeita clínica, com base na história, exame e exame sorológico inicial.
Outras investigações incluem colonoscopia, idealmente com intubação do íleo terminal, e múltiplas biópsias colônicas para procurar colite microscópica (CM) (concordância: 80%).
CM raramente pode ser um precursor de DII. Portanto, a colonoscopia, idealmente com intubação do íleo terminal e múltiplas biópsias do cólon direito e esquerdo, pode ser uma investigação adicional útil quando uma etiologia para EM não puder ser identificada ou em pacientes com outra etiologia potencial que não respondem ao tratamento. A colite microscópica pode causar um espectro semelhante de sintomas clínicos como o EM, incluindo dor abdominal, cólicas, inchaço e diarréia. A detecção e o tratamento precoces de DII minimizarão as complicações a longo prazo.
Na EM é necessário fazer endoscopia digestiva alta com múltiplas biópsias duodenais (pelo menos 4) da segunda parte do duodeno, 2 da primeira parte do duodeno, nos casos com alto risco de doença celíaca. Biópsias adicionais devem ser realizadas para investigar infecção por helicobacter e gastrite linfocítica (concordância: 100%).
Para detectar EM, os autores advogam a endoscopia digestiva alta com pelo menos 4 biópsias da segunda porção do duodeno. Em um estudo retrospectivo de 132.352 pacientes sem DC conhecida, um mínimo de quatro biópsias foi significativamente mais eficaz no diagnóstico patológico da DC, definido como Marsh estágio IIIA / B / C, em comparação com menos de quatro biópsias (1,8% vs 0,7% , P <0,0001) [84]. Lesões nos estádios I e II de Marsh foram encontradas em 4,5% dos pacientes, embora a causa não tenha sido relatada. Pode haver um rendimento diagnóstico adicional ao incluir uma biópsia do bulbo duodenal, particularmente em pacientes com atrofia das vilosidades irregulares. Bonamico e cols. [85] descobriram que em 16 crianças com atrofia vilosa irregular e sorologia celíaca positiva (EMA, anticorpos anti-tTg e heterodímeros HLA-DQ2 / DQ8), foi detectada atrofia vilosa no bulbo duodenal em todos os pacientes e foi a única biópsia duodenal demonstrando atrofia em 31% dos casos.
Hopper et al [86] aconselharam pelo menos 3 biópsias duodenais, incluindo uma do bulbo duodenal, para detectar atrofia das vilosidades em pacientes com sorologia sugestiva de DC. Recomenda-se biópsias gástricas antrais concomitantes para avaliar a gastrite linfocítica e a infecção por H. pylori (teste rápido de urease "RUT", biópsias de antro e corpus), uma causa tratável comum da EM. O teste respiratório C13 deve ser considerado, pois a sensibilidade da RUT é baixa. Biópsias de esôfago e estômago também podem ser indicadas em pacientes dispépticos.
A EM pode progredir para doença celíaca evidente em pacientes geneticamente suscetíveis (concordância: 93%).
Após um diagnóstico de EM, o acompanhamento regular é vital para detectar uma etiologia inicialmente silenciosa, mas potencialmente tratável e para avaliar a evolução da deficiência de micronutrientes. Isso inclui DC que pode não ser detectada nas investigações iniciais. Está bem documentado que a sorologia inicialmente negativa para DC pode subsequentemente se tornar positiva. Anormalidades duodenais podem progredir de EM para Marsh estágio III com a ingestão contínua de uma dieta contendo glúten em pacientes geneticamente suscetíveis [17].


TRATAMENTO

O tratamento da EM depende da etiologia: (concordância: 100%).
Na sensibilidade celíaca e não celíaca ao glúten; revisão dietética e o início de uma dieta isenta glúten (DIG) é a intervenção cardinal (concordância: 100%).
A intervenção cardinal para distúrbios relacionados ao glúten é a revisão dietética e o início da DIG [87]. Isso substitui o conselho de que uma DIG só deve ser recomendada em pacientes com DC com enteropatia grave. Uma dieta sem glúten deve ser testada para avaliar uma possível sensibilidade ao glúten não-celíaca  em pacientes com EM e nenhuma etiologia alternativa clara. Na ausência de melhora clínica, repetir a sorologia celíaca e biópsias duodenais de acompanhamento podem ser necessárias para avaliar a melhora histopatológica antes que o paciente seja considerado tolerante ao glúten. O intervalo ideal do estudo com uma dieta sem glúten antes de repetir  biópsia  é pouco estabelecido, mas anedoticamente por pelo menos 6 semanas parece ser apropriado. Aziz e cols. [3] iniciaram um desafio de 6 semanas com glúten com repetição de sorologia celíaca e biópsias duodenais em pacientes com duodenite linfocítica de etiologia indeterminada após investigação primária, embora o rendimento diagnóstico não fosse claro.
Para o tratamento da EM, qualquer infecção entérica, incluindo H. pylori, deve ser erradicada (concordância: 93%).
A erradicação das infecções entéricas existentes é importante tanto no manejo da EM quanto na redução da morbidade potencialmente sobreposta de fontes alternativas. A infecção por H. pylori também está associada a úlcera péptica, dispepsia não ulcerosa, câncer gástrico e linfoma MALT gástrico. O esquema padrão de erradicação da terapia tripla é recomendado para a infecção por H. pylori em primeira instância [88]. Algumas infecções entéricas podem causar colite microscópica concomitante. A giardíase é tratada empiricamente com metronidazol [89]. Outras infecções parasitárias, como oxiúros, podem exigir terapia com mebendazol ou piperazina.
Sempre que possível, qualquer medicamento associado à EM deve ser interrompido (AINEs, aspirina ou inibidores da angiotensina II) (concordância: 93%).
Atualmente, sabe-se que um pequeno grupo de medicamentos, especificamente AINEs, causa EM, no entanto, isso se expandirá à medida que a experiência clínica e a compreensão da condição aumentarem. A olmesartana foi descrita como associada a enteropatia grave. Mas a enteropatia leve também pode estar associada a esse medicamento e, até o momento, essa associação não foi excluída. Uma avaliação clínica completa dos medicamentos e sua indicação são essenciais quando se busca a etiologia da enteropatia com diferentes gravidades e medicamentos contributivos, sempre que possível. Nos casos de EM nos quais medicamentos ofensivos como AINEs ou inibidores da angiotensina II não podem ser inicialmente interrompidos, recomenda-se uma revisão regular para avaliar a necessidade contínua do medicamento e detectar deficiências de micronutrientes passíveis de tratamento.
É necessária dieta adequada associada à terapia médica para enterite eosinofílica (concordância: 93%).
A enterite eosinofílica [90], caracterizada por eosinofilia da mucosa intestinal inexplicada, é frequentemente associada a alergias atópicas e alimentares. A eliminação de alimentos alergênicos ou o início de uma dieta elementar baseada em aminoácidos pode proporcionar benefícios sintomáticos, porém alguns pacientes podem precisar de tratamento concomitante com medicamentos anti-inflamatórios ( por exemplo , corticosteróides orais).
Outras causas de EM, incluindo condições inflamatórias sistêmicas e doenças autoimunes, devem ser tratadas com terapia médica direcionada, orientada pelo especialista apropriado.
É importante revisar o progresso e uma repetição da endoscopia digestiva alta deve ser considerada para confirmar a resposta à terapia (concordância: 87%).
Após o início do tratamento direcionado à etiologia, é importante avaliar a melhora clínica e / ou histológica, particularmente em pacientes com múltiplas etiologias potenciais, em que é recomendada uma abordagem gradual do tratamento com revisão regular para determinar a resposta. Se não houver melhora apesar do tratamento, a etiologia percebida deve ser reavaliada. A duração de um tratamento ineficaz deve ser minimizada, pois as modificações na dieta podem ser socialmente inibidoras e as terapias caras e médicas podem causar efeitos colaterais desagradáveis.
Os pacientes devem ser considerados para avaliações repetidas, incluindo endoscopia e biópsia duodenal, se os sintomas persistirem (concordância: 87%).
Nos pacientes que não melhoram clinicamente apesar do tratamento direcionado à etiologia presumida, são indicadas reavaliações, incluindo endoscopia e biópsias gastroduodenais, para avaliar a etiologia concomitante e reavaliar a integridade da mucosa. Não existe tratamento conhecido para EM idiopática. Avaliações regulares são essenciais para detectar etiologias inicialmente não detectadas e corrigir deficiências de micronutrientes, particularmente em pacientes com sintomas persistentes ou agravados. O aumento de LIEs nos chamados casos idiopáticos pode normalizar na maioria dos casos em 6 semanas, embora não esteja claro se essa melhora se correlaciona com a resolução dos sintomas [3]. Isso sugere que a EM idiopática pode ser autolimitada em uma proporção de casos.
Mais pesquisa é necessária para definir melhor a história natural e o significado clínico de longo prazo da EM, principalmente se ela representa um precursor de patologias mais sinistras, como o linfoma, que tem uma associação bem reconhecida com a DC [91]. Embora isso ainda não esteja claro, os autores defendem que todos os pacientes com EM, incluindo aqueles que melhoram com o tratamento, sejam monitorados e considerados para repetir a endoscopia digestiva alta, se clinicamente indicado.


RESUMO E RECOMENDAÇÕES


O número de relatórios de patologia que identificaram a EM aumentou acentuadamente nos últimos anos, juntamente com os avanços nas técnicas imuno-histoquímicas e um crescente número de casos de pacientes submetidos à investigação endoscópica. Isso criou incerteza entre alguns clínicos diante da interpretação de um achado de EM no cenário clínico. Essa opinião de consenso de especialistas fornece recomendações baseadas em evidências para auxiliar a prática clínica, particularmente no que se refere ao diagnóstico, investigação e manejo da EM.


CONCLUSÃO


A EM é uma condição histopatológica que afeta o intestino delgado, caracterizada por alterações microscópicas e submicroscópicas (Marsh 0-II). Mesmo anormalidades submicroscópicas podem levar a deficiências e sintomas de micronutrientes. A EM está associada a várias etiologias reconhecidas, incluindo reações ao glúten, infecções gastrointestinais, alergia, terapia medicamentosa, doença inflamatória sistêmica como DII e condições autoimunes. A gravidade dos sintomas da doença celíaca não está relacionada ao grau de lesão da mucosa ou ao  comprimento do intestino afetado e fica claro que não há correlação entre o grau de anormalidades da mucosa e a má absorção. Um diagnóstico de EM é indicado quando existem anormalidades da mucosa de MARSH I ou II. Na presença de sintomas gastrointestinais ou evidência de má absorção, uma lesão de Marsh 0 deve ser submetida a um exame mais detalhado. De fato, dados clínicos, sorológicos, genéticos e histológicos e, em alguns casos, de imagem podem ser necessários para determinar as etiologias. A EM deve ser investigada com história e exame completos, exame sorológico completo e endoscopia digestiva alta com biópsias gástricas,Teste de H. pylori e (≥ 4) biópsias da segunda porção do duodeno (D2) e ​​2 da primeira parte do duodeno (D1) em pacientes de alto risco. Uma colonoscopia com biópsias feitas do lado esquerdo e direito pode ser útil em casos selecionados. O tratamento deve ser direcionado à etiologia subjacente suspeita. A reavaliação regular é importante em todos os casos, principalmente se os sintomas persistirem e enquanto a história natural da EM permanece desconhecida. Pesquisas futuras devem avaliar ainda mais o significado clínico, a patogênese específica da etiologia, a história natural, os biomarcadores específicos e as sequelas de longo prazo da EM e as características patológicas / imunológicas essenciais das mucosas de cada causa contributiva.


Texto Original:



Outros artigos publicados posteriormente sobre ENTERITE MICROSCÓPICA:
1 - Previsibilidade de estigmas autoimunes para sensibilidade
ao glúten em indivíduos com enterite microscópica : um estudo retrospectivo.

  • Nutrients. 2018 Dec 18;10(12). pii: E2001. doi: 10.3390/nu10122001.
    Predictivity of Autoimmune Stigmata for Gluten Sensitivity in Subjects with Microscopic Enteritis: A Retrospective Study.Losurdo G, Principi M, Iannone A, Giangaspero A, Piscitelli D, Ierardi E, Di Leo A, Barone M.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30567296



2 - Duodenite linfocítica ou enterite microscópica e condições relacionadas ao glúten: o que precisa ser explorado?

  • Ann Gastroenterol. 2017; 30(4): 380–392.Published online 2017 May 31. doi: 10.20524/aog.2017.0165PMCID: PMC5479990PMID: 28655974
    Lymphocytic duodenitis or microscopic enteritis and gluten-related conditions: what needs to be explored?
    Enzo Ierardi,a Giuseppe Losurdo,a Andrea Iannone,a Domenico Piscitelli,b Annacinzia Amoruso,a Michele Barone,a Mariabeatrice Principi,a Antonio Pisani,a and Alfredo Di Leoa


3 - A avaliação do padrão molecular da mucosa basal pode prever o desenvolvimento de distúrbios relacionados ao glúten entre enterites microscópicas?

  • World J Gastroenterol. 2016 Sep 21; 22(35): 8017–8025.
    Published online 2016 Sep 21. doi: 10.3748/wjg.v22.i35.8017
    PMCID: PMC5028815 PMID: 27672296
    May the assessment of baseline mucosal molecular pattern predict the development of gluten related disorders among microscopic enteritis?
    Giuseppe Losurdo, Floriana Giorgio, Domenico Piscitelli, Lucia Montenegro, Claudia Covelli, Maria Grazia Fiore, Antonio Giangaspero, Andrea Iannone, Mariabeatrice Principi, Annacinzia Amoruso, Michele Barone, Alfredo Di Leo, and Enzo Ierardi
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5028815/




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