sábado, 30 de novembro de 2019

Reatividade cruzada: como seu corpo pode pensar que você ainda está comendo glúten, mesmo depois de iniciar uma dieta sem glúten.







Por Dra. Sarah Ballantyne, PhD
13 de março de 2013 


Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

Para quem é celíaco ou tem sensibilidade não celíaca ao glúten, é fundamental entender o conceito de REATIVIDADE CRUZADA AO GLÚTEN

Quantos podem apresentar isso? Bem, 98% de todos os pacientes com doença celíaca tem uma das duas variantes do gene do antígeno leucocitário humano (HLA), DQ2 ou DQ8. Quem tem doença celíaca também produz quantidades exageradas de uma proteína chamada zonulina em resposta ao consumo de glúten. A zonulina é uma proteína que controla a formação das junções apertadas entre os enterócitos e, quando há aumento da zonulina, essas junções se abrem, causando um vazamento no intestino (um aumento da permeabilidade intestinal). Há alguma evidência de que essa produção disfuncionalmente alta de zonulina é uma conseqüência do HLA-DQ2 ou HLA-DQ8; por exemplo, a alta produção de zonulina em resposta ao consumo de glúten também é observada em pessoas sem doença celíaca, mas com Síndrome do Intestino Irritável que possuem HLA-DQ2.


A reatividade cruzada ao glúten é uma preocupação especial para qualquer pessoa cujo corpo produz anticorpos contra o glúten. Essencialmente, quando seu corpo cria anticorpos contra o glúten, esses mesmos anticorpos também reconhecem proteínas em outros alimentos. Quando você come esses outros alimentos, mesmo que eles não contenham glúten, seu corpo reage como se tivessem. Você pode fazer um trabalho fantástico de permanecer completamente sem glúten, mas ainda sofrer todos os sintomas do consumo de glúten - porque seu corpo ainda pensa que você está comendo glúten. Esta é uma informação muito importante que estava faltando até recentemente.

As proteínas são feitas de longas cadeias de aminoácidos (proteínas pequenas podem ter apenas 50 aminoácidos, enquanto proteínas grandes podem ter 2.000 aminoácidos) e é a sequência específica desses aminoácidos que determina que tipo de proteína é formada. Essas cadeias de aminoácidos são dobradas, dobradas e dobradas de maneiras extremamente complexas, o que confere à proteína sua "estrutura". Esta estrutura / dobra é parte integrante da função da proteína.

Um anticorpo é uma proteína em forma de Y produzida por células imunes do seu corpo. Cada ponta do Y contém a região do anticorpo (chamado paratopo) que pode se ligar a uma sequência específica de aminoácidos (chamada epítopo) que fazem parte da proteína à qual o anticorpo reconhece / se liga (chamado antígeno).  A analogia clássica é que o anticorpo é como uma fechadura e uma seção de 15 a 20 aminoácidos de uma proteína / antígeno é a chave. 

Existem 5 classes (ou isotipos) de anticorpos, cada um com funções distintas no corpo. A classe de anticorpos IgE é responsável por reações alérgicas; por exemplo, quando alguém entra em anafilaxia depois de comer marisco. As duas classes IgG e IgA são críticas para nos proteger de patógenos invasores, mas também são responsáveis ​​por sensibilidades / intolerâncias alimentares. Os anticorpos IgA e IgG são secretados pelas células imunes na circulação, linfa, vários fluidos do corpo (como saliva!) E nos próprios tecidos. E os anticorpos IgG e IgA são encontrados em altas concentrações nos tecidos e fluidos ao redor do intestino (isso é parte do motivo pelo qual o intestino é considerado nossa principal defesa contra a infecção).



Imagem: Cyrex Labs



A formação de anticorpos contra um antígeno (seja um patógeno invasor ou um alimento) é um processo extremamente complexo. Quando os anticorpos estão sendo formados contra uma proteína, os anticorpos reconhecem sequências específicas (e curtas) de aminoácidos nessa proteína. Dependendo de como a proteína antigênica é dobrada, é mais provável que certas sequências de aminoácidos nessa proteína sejam o alvo de uma nova formação de anticorpos do que outras, simplesmente devido à localização dessa sequência na estrutura da proteína. Certas sequências de aminoácidos são mais antigênicas que outras (também, mais propensas a estimular a formação de anticorpos). Isso também faz parte do motivo pelo qual certos alimentos tem maior potencial de causar alergias e sensibilidades.

Entender que os anticorpos reconhecem sequências curtas de aminoácidos e não uma proteína inteira é essencial para entender o conceito de reatividade cruzada (e mimetismo molecular, mas esse é um tópico para outro post). É também a razão pela qual muitos anticorpos diferentes podem ser formados contra uma proteína (essa redundância é importante para nos proteger de patógenos). Muitos anticorpos diferentes também podem ser formados contra um patógeno ou, mais relevante para esta discussão, um alimento específico.

Então, o que acontece na reatividade cruzada? Nesse caso, a sequência de aminoácidos que um anticorpo reconhece também está presente em outra proteína de outro alimento. Existem apenas 20 aminoácidos diferentes, portanto, embora existam milhões de maneiras possíveis de vincular várias quantidades de cada aminoácido para formar uma proteína, existem certas sequências de aminoácidos que tendem a se repetir na biologia.

A mensagem que levamos para casa: dependendo exatamente de quais anticorpos  seu corpo cria contra o glúten, eles podem ou não reagir de forma cruzada com outros alimentos. Portanto, você não apenas reage ao glúten, mas seu corpo agora reconhece os alimentos que não contém glúten como se fosse glúten. 

Quem precisa se preocupar com isso? Estima-se que 20% das pessoas que tem sensibilidade ao glúten não-celíaca ou doença celíaca.

Um estudo recente avaliou a reatividade cruzada potencial de 24 antígenos alimentares. Estes incluíam:

  • Centeio
  • Cevada
  • Espelta
  • Trigo polonês
  • Aveia (2 cultivares diferentes)
  • Trigo sarraceno
  • Sorgo
  • Painço
  • Amaranto
  • Quinoa
  • Milho
  • Arroz
  • Batata
  • Cânhamo
  • Teff
  • Soja
  • Leite (alfa-caseína, beta-caseína, casomorfina, butirofilina, proteína de soro de leite e leite integral)
  • Chocolate
  • Fermento
  • Café (instantâneo, café com leite, café expresso, importado)
  • Gergelim
  • Tapioca (polvilho de mandioca /aipim)
  • Ovos


Eles não encontraram reatividade cruzada com todos esses alimentos. Mas eles descobriram que seus anticorpos antigliadina (anticorpos que reconhecem essa fração protéica do glúten - eles usaram dois tipos diferentes de anticorpos [monoclonais e policlonais] para os testes, que produziram resultados consistentes entre si) reagiram de maneira cruzada com todos laticínios, incluindo leite integral e proteínas isoladas de laticínios (caseína, caseomorfina, butirofilina e soro de leite) - isso pode explicar a alta frequência de sensibilidades lácteas em pacientes celíacos - aveia (mas apenas um tipo específico), levedura (fermento biológico) para cerveja / pão, café instantâneo (mas não café fresco), chocolate ao leite (atribuível às proteínas lácteas do chocolate), milheto, soja, milho, arroz e batata.

Esta é uma das figuras do artigo. Adicionei uma linha verde para mostrar o nível do controle negativo, ou seja, abaixo do qual não há reatividade cruzada ao glúten e acima são os positivos, o que significa que esses alimentos são potencialmente reativos com anticorpos contra o glúten.




É importante enfatizar que nem todas as pessoas com doença celíaca ou com sensibilidade não-celíaca também serão sensíveis a todos esses possíveis reatores cruzados ao glúten. Mas considero importante que eles devem ser destacadas como de alto risco para estimular o sistema imunológico. 

Assim como quantidades vestigiais de glúten (traços de glúten) podem causar uma reação naqueles com doença celíaca (o limiar de uma reação ainda não foi testado na sensibilidade ao glúten não celíaca), mesmo uma pequena quantidade desses alimentos pode perpetuar a inflamação e as respostas imunes. Isso é importante quando você pensa nas pequenas quantidades de milho usadas em tantos alimentos e até nas proteínas do leite encontradas na manteiga ghee.

Os alimentos a serem consumidos com cautela, se você for celíaco ou sensível  ao glúten, são:

  • laticínios
  • aveia
  • levedura (cervejaria, pães, nutricional)
  • café instantâneo (quando tem contaminação cruzada com glúten nele)
  • chocolate ao leite
  • painço
  • soja
  • milho
  • arroz
  • batata

Além disso, a contaminação por glúten é comum no abastecimento de alimentos e muitos cereais e farinhas que são naturalmente sem glúten ainda podem conter traços de glúten após o processamento. Os produtos de cereais contaminados por glúten incluem milho, arroz, farinha de trigo sarraceno, farinha de sorgo e farinha de soja. Como esses ingredientes são comumente usados ​​em assados ​​comerciais sem glúten, deve-se tomar extrema cautela 

(OBS do blog: no Brasil temos leis de rotulagem específica para glúten e os principais alérgenos, sendo possivel identificar nas embalagens se o produto é seguro ou não para celíacos e alérgicos).

Se você tem doença autoimune (que tem uma correlação muito alta com glúten), doença celíaca, sensibilidade ao glúten não-celíaca ou simplesmente não está vendo as melhorias que esperava, seguindo uma dieta sem glúten padrão, um ou todos esses alimentos talvez seja o culpado. Você tem a opção de cortar temporariamente esses alimentos de sua dieta e ver se você melhora.

(OBS do Blog: para isso você deve fazer um diário alimentar e registrar também sintomas gástricos, extratintestinais e alterações de humor e disposição - a ajuda de um nutricionista é essencial para identificar e substituir esses alimentos na sua dieta.)


Texto original:



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Reação cruzada entre Gliadina e diferentes antígenos alimentares e de tecidos


Por Aristo Vojdani, Igal Tarash


RESUMO:

Um subgrupo de pacientes com doença celíaca continua a apresentar sintomas mesmo com uma dieta isenta de glúten (DIG). Tentamos determinar se esses sintomas poderiam ser causados ​​por contaminação cruzada com alimentos que contém glúten ou reatividade cruzada entre α-gliadina e alimentos sem glúten consumidos em uma DIG. Medimos a reatividade dos anticorpos policlonais e monoclonais α-gliadina 33-mer purificados por afinidade contra gliadina e antígenos alimentares adicionais comumente consumidos por pacientes em uma DIG, usando ELISA e dot-blot. Também examinamos a reatividade imunológica desses anticorpos com vários antígenos teciduais. 

Observamos reatividade imune significativa quando esses anticorpos foram aplicados ao leite de vaca, chocolate ao leite, butirofilina, proteína do soro de leite, caseína, fermento, aveia, milho, milheto, café instantâneo e arroz. Para investigar se havia reatividade cruzada entre o anticorpo α-gliadina e diferentes antígenos de tecido, medimos o grau em que esse anticorpo se ligava a esses antígenos. 

A ligação mais significativa ocorreu com asialogangliosídeo, hepatócito, ácido glutâmico descarboxilase 65, 21-hidroxilase adrenal e vários antígenos neurais. A especificidade da ligação da anti-α-gliadina a diferentes antígenos alimentares e teciduais foi demonstrada por estudos de absorção e inibição. Também observamos reatividade cruzada significativa entre α-gliadina 33-mer e vários antígenos alimentares, mas algumas dessas reações foram associadas à contaminação de alimentos naturalmente sem glúten com traços de glúten. 

O consumo de alimentos que provocam reatividade cruzada e alimentos contaminados com glúten pode ser responsável pelos sintomas contínuos apresentados por um subgrupo de pacientes com doença celíaca. A falta de resposta de alguns pacientes com DC também pode ser devido à reatividade cruzada de anticorpos com alimentos não gliadínicos. Estes devem ser tratados como peptídeos semelhantes ao glúten e também devem ser excluídos da dieta quando a Dieta sem Glúten parece falhar.

Artigo original:
Food and Nutrition Sciences
Vol.4 No.1(2013), Article ID:26626,13 pages 

Cross-Reaction between Gliadin and Different Food and Tissue Antigens



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Nota do Blog:

Na alergia vemos acontecer esse fenômeno da Reatividade Cruzada.

A Academia Americana de Alergia explica assim em seu site:

DEFINIÇÃO DE REATIVIDADE CRUZADA

A reatividade cruzada nas reações alérgicas ocorre quando as proteínas de uma substância (normalmente pólen) são semelhantes às proteínas encontradas em outra substância (geralmente um alimento). Por exemplo, se você é alérgico ao pólen de bétula, também pode achar que comer maçãs causa uma reação a você. Certas nozes também demonstram reatividade cruzada. 

O potencial de reatividade cruzada pode dificultar um pouco o diagnóstico de alergias específicas. Se você acha que tem sintomas de reatividade cruzada, um alergista ou um imunologista podem ajudar. Um alergista possui treinamento e experiência avançados para testar quais alérgenos estão causando seus sintomas e prescrever um plano de tratamento para ajudá-lo a se sentir melhor e viver melhor.



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Lise Broer, em um texto publicado em 10 de agosto de 2018 no Medium.com, explica:

Os termos semelhantes "contato cruzado" (ou contaminação cruzada) e "reatividade cruzada" são uma fonte de confusão na comunidade de alergia alimentar. Embora ambos se refiram a precauções de segurança, esses conceitos tem diferenças que são importantes no planejamento diário de segurança para pessoas com alergias alimentares.

O contato cruzado descreve uma quantidade minúscula de alérgeno que entra em um alimento onde não se destina a ser um ingrediente. O risco de contato cruzado é a razão para os avisos de "pode ​​conter" ou "processados ​​na mesma fábrica que" nos alertas de alérgenos em rótulos de produtos alimentícios. O contato cruzado também pode acontecer nas cozinhas quando não são tomadas as devidas precauções para manter os alérgenos separados dos alimentos seguros.

A reatividade cruzada ocorre porque dois alimentos alergênicos diferentes tem uma semelhança em nível molecular. Quando a reatividade cruzada acontece, o sistema imunológico desenvolve uma reação a ambos os alimentos. As oleaginosas são um exemplo comum: é bastante comum que alguém que tenha alergia a um tipo de oleaginosa desenvolva alergias a outras oleaginosas, de modo que geralmente elas são classificadas juntas como um grupo para fins de prevenção de alergias.

O contato cruzado ocorre apenas através do contato físico, mas pode ocorrer com qualquer alérgeno; a reatividade cruzada pode ocorrer sem contato físico, mas tende a ocorrer em padrões conhecidos específicos.

Artigo original:
https://medium.com/@Weresquirrel/food-allergy-101-cross-contact-vs-cross-reactivity-2be4bb0d01b2



domingo, 24 de novembro de 2019

Sem Contradição: Doença Celíaca pode ser diagnosticada em pessoas com Excesso de Peso




Marcia Frellick
01 de novembro de 2019

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati


Um dos equívocos que Dr. Ciarán Kelly mais ouve é que pessoas com excesso de peso não podem ter doença celíaca. Eles certamente podem, e uma proporção substancial, afirma Dr. Kelly, professor de medicina e co-fundador do Programa de Pesquisa Celíaca da Harvard Medical School e diretor de treinamento em gastroenterologia do Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston.

Em um estudo longitudinal que ele e sua equipe conduziram, 33% dos 679 participantes apresentaram um alto índice de massa corporal (IMC) no momento do diagnóstico (21% apresentavam sobrepeso e 12% eram obesos). E daqueles com IMC normal ou alto no diagnóstico, 22% ganharam mais de 2 pontos de IMC em um seguimento médio de 39,5 meses.

O aconselhamento sobre manutenção de peso deve fazer parte das orientações do médico para um paciente em dieta sem glúten, enfatizou.

Ele desmascarou alguns mitos importantes sobre a doença celíaca ao proferir a palestra do American Journal of Gastroenterology aqui na Reunião Científica Anual do American College of Gastroenterology 2019.

Outro mal-entendido é que o celíaco está concentrado na Europa ou nos descendentes de europeus. Mas a pesquisa mostrou que sua prevalência é bastante semelhante em todos os continentes, além da Antártica, disse Kelly.


Prevalência global de doença celíaca
Continente Soroprevalência %
África 1.1
Ásia 1.8
Austrália 1.4
Europa 1.3
América do Norte 1.4
América do Sul 1.3
Fonte: Clin Gastroenterol Hepatol . 2018; 16: 823-836.e2 .


Sem glúten por um bom motivo

Kelly também quebrou o mito de que a maioria das pessoas que fazem dieta sem glúten segue esse regime porque tem doença celíaca.

"Na verdade não é esse o caso", disse ele, citando uma pesquisa com pessoas nos Estados Unidos. "A prevalência de celíacos é de cerca de 0,7% - talvez um pouco mais alta - e há cerca de 2 milhões de pessoas em dieta sem glúten nos Estados Unidos. Mas se você observar a sobreposição, é pequena. Existem apenas 300.000 pessoas com doença celíaca e que estão em dieta sem glúten. A maioria das pessoas que fazem dieta sem glúten não tem doença celíaca, e a maioria das pessoas com doença celíaca não segue a dieta sem glúten de forma rigorosa".

Kelly disse que a desconexão parece ser principalmente de pessoas que não tem doença celíaca, mas que estão sob o equívoco de que a dieta os ajudará a perder peso ou que tem uma vaga noção de que o glúten é ruim e devem evitá-lo.

"Acho que há muito trabalho a ser feito", disse ele, apontando para um estudo que descreve a carga emocional de pacientes em torno do único tratamento atual para celíacos - a dieta sem glúten. Ele disse que ficou surpreso ao saber que a doença celíaca era considerada um fardo maior do que hipertensão , doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) , diabetes tipo 1, insuficiência cardíaca congestiva e doença inflamatória intestinal .

A única condição no estudo que apresentava maior carga emocional foi a insuficiência renal em estágio terminal que requer hemodiálise. "Quando você pensa sobre isso, faz sentido", disse Kelly.

"Os pacientes devem tratar a doença por conta própria - a cada refeição, a cada lanche, a cada dia, em qualquer local, não importa onde estejam - e não podem fazer uma pausa", disse ele.

É importante aconselhar os pacientes sobre o quão restritiva deve ser uma dieta sem glúten, disse ele ao Medscape Medical News .

"Enfatizar a necessidade de evitar completamente o glúten deve ser o objetivo principal", disse ele, acrescentando que a ajuda de um nutricionista é essencial, principalmente para pacientes celíacos com diabetes tipo 1.

James Morris, gastroenterologista e professor associado de medicina da Louisiana State University, em Shreveport disse que ficou impressionado com as descobertas de exposição ao glúten na apresentação de Kelly. Um estudo de 2013 mostrou que 70% das 269 pessoas com dieta sem glúten relataram consumo intencional ou inadvertido de glúten.

"Com 70% dos pacientes com doença celíaca relatando exposição ao glúten, esses pacientes correm risco de lesões no duodeno e sintomas e aumentam o risco de linfoma do intestino delgado ", disse ele.



Reunião Científica Anual do American College of Gastroenterology (ACG) 2019. Apresentado em 29 de outubro de 2019.

Texto Original:

quarta-feira, 6 de novembro de 2019

TRAÇO CELÍACO - Manifestações extraintestinais induzidas por glúten em Doença Celíaca Potencial





Alina Popp e Markku Mäki

University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila” and National Institute for Mother and Child Health “Alessandrescu-Rusescu”, Bucharest, Romania

Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University and Tampere University Hospital, Tampere, Finland

Tradução: Google  /  Adaptação: Raquel Benati


RESUMO

Os pacientes com doença celíaca podem sofrer de várias doenças extraintestinais relacionadas à ingestão prolongada de glúten. O diagnóstico da doença celíaca é baseado na presença de uma lesão (atrofia de vilosidades) na mucosa do intestino delgado. Indivíduos com uma biópsia de intestino normal, mas com um risco aumentado de desenvolver doença celíaca (apresentam sorologia celíaca positiva), são referidos como pacientes com Doença Celíaca Potencial ou LatenteEsses pacientes tradicionalmente não recebem indicação de fazer  dieta sem glúten.

Esta revisão destaca que pacientes com autoimunidade celíaca e com biópsias normais podem sofrer as complicações extraintestinais induzidas por glúten antes que a doença se manifeste no nível intestinal. 

Discutimos marcadores de diagnóstico que revelam o verdadeiro potencial da doença celíaca. A literatura médica baseada em evidências mostra que esses pacientes "excluídos" do grupo de doença celíaca se beneficiariam da dieta sem glúten. 

A questão é: por que esperar que uma doença chegue em estágio final  quando poderia ser evitada? 

Utilizamos pesquisas sobre dermatite herpetiforme, que é uma doença modelo na qual uma entidade induzida por glúten entra em erupção na pele, independentemente do estado da morfologia da mucosa do intestino delgado. 

Além disso, a ataxia do glúten pode ser classificada como sua própria entidade. As outras manifestações extraintestinais que ocorrem na doença celíaca também são encontradas no estágio latente da doença. Consequentemente, pacientes com traços celíacos devem ser identificados e tratados. 

1. Introdução
A doença celíaca é um distúrbio sistêmico autoimune em pessoas geneticamente suscetíveis, perpetuadas pela ingestão diária de cereais com glúten (trigo, centeio e cevada), com manifestações no intestino delgado e órgãos fora do intestino. Pacientes diagnosticados com doença celíaca mostram lesões da mucosa duodenal induzida e dependente de glúten (isto é, a lesão hiperplásica típica da cripta com atrofia das vilosidades). Clinicamente, esses pacientes recém-diagnosticados podem ou não estar sofrendo de sintomas gastrointestinais. Uma manifestação intestinal causada pelo glúten é frequentemente a única pista para a doença. Nos cuidados primários e nas diferentes disciplinas médicas, os médicos devem suspeitar de doença celíaca e realizar a busca de casos por meio da triagem de autoanticorpos séricos. 

O fato é que menos da metade de todos os pacientes adultos diagnosticados com doença celíaca se queixam de sintomas gastrointestinais no diagnóstico inicial. Esse conhecimento vem da Finlândia, onde os diagnósticos de doença celíaca em adultos aumentaram 20 vezes nas últimas décadas e 0,8% da população total tem um diagnóstico confirmado por biópsia.

Pacientes diagnosticados com doença celíaca, o que inclui uma lesão da mucosa duodenal, podem sofrer uma série de doenças extraintestinais. A dermatite herpetiforme manifesta-se fora do intestino, é dependente de glúten, tem o mesmo background genético e ocorre nas mesmas famílias da doença celíaca. Um gêmeo idêntico pode ter doença celíaca, enquanto o outro sofre de dermatite herpetiforme. 

Outras manifestações extraintestinais causadas pelo glúten na doença celíaca incluem osteopenia, osteoporose, fraturas, defeitos permanentes no esmalte dentário, artrite e artralgia, além de sistema nervoso central e periférico adicional, fígado e envolvimento do sistema reprodutivo. Até doenças autoimunes podem ser causadas pelo glúten e há risco de complicações malignas, especialmente o linfoma não-Hodgkin, na doença celíaca não tratada.

Por definição, a doença celíaca é excluída em pacientes com morfologia normal da mucosa do intestino delgado na primeira endoscopia diagnóstica, se estiverem seguindo uma dieta normal contendo glúten. 

No entanto, parece evidente que isso não é exato. Em uma revisão em 2001, escrevemos que manifestações extraintestinais induzidas por glúten podem se desenvolver no estágio latente da doença quando a mucosa ainda é morfologicamente normal, citando várias observações. 

Atualmente, esses pacientes com autoimunidade celíaca costumam ser diagnosticados com "doença celíaca potencial" porque são considerados "normais" no resultado da biópsia. Enquanto isso, a dermatite herpetiforme é a nossa doença modelo, na qual uma manifestação extraintestinal é tratada com uma rigorosa dieta sem glúten, independentemente do achado da mucosa (doente ou não). Revisamos a literatura em busca de evidências de manifestações extraintestinais dependentes de glúten em pacientes "excluídos" por doença celíaca. Neste artigo, também discutimos ferramentas para identificar esses pacientes "potenciais" tratáveis.



Figura 1. 
História natural do desenvolvimento de Doença Celíaca no nível da mucosa do intestino delgado. 

Cada linha representa um indivíduo. Nascemos com uma morfologia normal da mucosa, com vilosidades 3 vezes mais altas que a taxa de profundidade das criptas. Com a ingestão de glúten, a lesão da mucosa ocorre de forma rápida ou gradual, em diferentes idades, na infância ou em idades mais avançadas. Antes de desenvolver uma lesão evidente da mucosa (atrofia vilositária na biópsia / relação Vilosidade : Cripta  <2) todos os pacientes com Doença Celíaca pertencem à categoria Doença Celíaca Potencial ou Latente (biópsia de duodeno normal / relação Vilosidade : Cripta >2).


2. Doença Celíaca Latente ou Potencial
O estado "pré-celíaco" foi descrito em pacientes com dermatite herpetiforme, nos quais se demonstrou deterioração da mucosa do intestino delgado após a adição de glúten extra à dieta. Uma carga extra de glúten também induziu lesões nas mucosas em indivíduos saudáveis. O conceito de doença celíaca latente, sem ter uma carga extra de glúten, mostrou-se parte do espectro de sensibilidade ao glúten e da história natural da doença celíaca. Especificamente, isso foi demonstrado na Finlândia em pacientes celíacos que, por acaso, haviam sido submetidos a uma biópsia do intestino delgado relatada como normal e acompanhados devido a resultados positivos de autoanticorpos séricos.

Optamos por usar o termo “doença celíaca latente”, semelhante a Weinstein, quando nos referimos a pacientes com biópsia normal que posteriormente apresentaram deterioração da mucosa e foram diagnosticados como pacientes com doença celíaca. Para nós, “latente” significa existir, mas não se manifestar (ou seja, a doença existe, mas não se manifesta no nível da mucosa). 

Com base em nossas descrições iniciais, Ferguson et al. (1993) definiram a doença celíaca latente da seguinte forma:
 “Este termo deve ser aplicado apenas a pacientes que preenchem as seguintes condições: 
(i) tenha uma biópsia jejunal normal enquanto faz dieta com glúten; 
(ii) em outro momento, antes ou depois, apresentaram uma biópsia jejunal atrofiada que se recupera com uma dieta sem glúten.” 

Após os primeiros relatos sobre a latência existente na doença celíaca, vários outros resultados foram publicados, com artigos iniciais de Troncone e Corazza et al. Agora está claro que a tolerância oral ao glúten pode ser mantida por períodos mais longos, mesmo por décadas e até a idade avançada.

O termo “doença celíaca potencial” tem sido usado de forma intercambiável com "doença celíaca latente" e isso levou a confusão na literatura sobre Doença Celíaca. 

Assim, a força-tarefa de Oslo (Consenso de Oslo - 2012) desencorajou o uso do termo “doença celíaca latente”, e indivíduos com resultado normal de uma biópsia do intestino delgado, mas com risco aumentado de desenvolver doença celíaca com base em sorologia positiva para doença celíaca, devem ser referidos como com Doença Celíaca Potencial. 

Esses "pacientes em potencial" não são tratados como celíacos. A questão é: como deve ser chamada uma doença tratável desencadeada e dependente de glúten fora do intestino, quando a manifestação extraintestinal ocorre no estágio latente da doença e quando os critérios convencionais de biópsia diagnóstica excluem a doença celíaca? Inferimos que esses pacientes não devem ser classificados como tendo doença celíaca potencial. Antes, eles requerem tratamento adequado.

Na Figura 1 , resumimos a história natural da sensibilidade ao glúten celíaca, em que cada linha representa um único indivíduo. 

O termo sensibilidade celíaca ao glúten abrange traços celíacos, doença celíaca latente, sensibilidade genética ao glúten, doença celíaca por enteropatia leve, doença celíaca em desenvolvimento precoce e a própria doença celíaca

O dano mucoso induzido pelo glúten desenvolve-se rápida ou gradualmente de uma morfologia normal da mucosa até a uma lesão da mucosa evidente. A tolerância ao glúten é individual e pode ser interrompida após apenas meses ou anos (doença celíaca na infância), mas também na adolescência, idade adulta e mesmo após décadas de ingestão de glúten na terceira idade. 

Os pacientes com doença celíaca latente, os pacientes com verdadeira "doença celíaca potencial" na Figura 1 (ou seja, normais na biópsia mostrando que a proporção entre a profundidade da cripta e a altura da vilosidade é >2), são classificados como portadores de doença celíaca somente quando a doença se deteriora ao grau de uma mucosa com lesão evidente (isto é, proporção da profundidade da cripta ealtura das vilosidades <2).

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Figura 1. História natural do desenvolvimento de doença celíaca (DC) no nível da mucosa do intestino delgado. Cada linha representa um indivíduo. Nascemos com uma morfologia normal da mucosa, uma altura da vilosidade (VH) e uma taxa de profundidade da cripta (CrD) de aproximadamente três e vilosidades três vezes mais altas que as criptas. Com a ingestão de glúten, a lesão da mucosa ocorre rápida ou gradualmente em diferentes idades, na infância ou apenas em idades mais avançadas. Antes de desenvolver uma lesão evidente na mucosa (mucosa doente na biópsia, VH: CrD <2) todos os pacientes com DC pertencem à categoria CD "potencial" ou latente (normal na biópsia, VH: CrD> 2).


3. Marcadores de doenças precoces existentes
Uma doença dependente de glúten existente sem evidência de enteropatia até uma idade posterior - doença celíaca latente - inclui em sua definição os genes de suscetibilidade à doença celíaca e os genes que codificam as moléculas DQ2 ou DQ8 do antígeno leucocitário humano (HLA). Esta é uma verificação que os médicos podem realizar quando houver sintomas e sinais sugestivos de doença celíaca, mas a biópsia é normal ou não mostra hiperplasia clara da cripta. Ela mostra apenas inflamação e atrofia leve descritiva das vilosidades. A positividade para DQ2 ou DQ8 não significa muito, uma vez que 30% a 40% dos cidadãos do país são positivos, mas o dobro negativo significa que nenhuma doença celíaca se desenvolverá.

Pacientes positivos para sorologia da doença celíaca com biópsias normais devem ser considerados como tendo doença celíaca potencial [ 37 ]. No entanto, a positividade do anticorpo gliadina, que é um achado frequente em pacientes com controle da doença celíaca e mesmo em indivíduos saudáveis, não se correlaciona com os genes de suscetibilidade à doença celíaca [ 55 ]. 

Atualmente, o teste de autoanticorpo para transglutaminase tecidual (TG2) é usado para rastrear a doença celíaca. Deve-se notar, no entanto, que nem todos os TG2 séricos predizem doença celíaca. O TG2 foi descrito em outras doenças autoimunes, bem como em infecções, tumores, danos no miocárdio, distúrbios hepáticos e psoríase. Esses anticorpos não estão associados a autoanticorpos endomisiais e podem ocorrer em pessoas negativas tanto para o HLA DQ2 quanto para o DQ8. 

O teste de anticorpos endomisiais séricos é o padrão ouro, e a presença desses autoanticorpos prediz doença celíaca iminente. Na doença celíaca em pacientes com manifestações extraintestinais, outros autoanticorpos desempenham um papel no diagnóstico e potencialmente nos mecanismos da doença.

No nível da mucosa, a inflamação, medida como a densidade das células T intraepiteliais (IELs), é um achado muito inespecífico, mas também é dependente de glúten nos casos de doença celíaca. As lesões do duodeno com aumento dos IELs demonstraram sensibilidade de 59% e especificidade de 57% na previsão de doença celíaca futura. No entanto, quando pesquisado, um insulto autoimune à mucosa intestinal morfologicamente normal está, de fato, presente. Uma alta densidade de linfócitos intraepiteliais (IELs) portadores de células T γδ em pacientes com mucosa morfologicamente normal que também carregam os genes de suscetibilidade à doença celíaca parece ser um pré-requisito para o desenvolvimento de doença celíaca. No entanto, mesmo que seja encontrada uma densidade aumentada de células T γδ na doença celíaca latente, esse achado não é patognomônico para a doença. 

No intestino delgado, os autoanticorpos dependentes de glúten têm como alvo TG2 extracelular e podem ser detectados como depósitos de IgA em tecidos de biópsia no estágio latente da doença. De fato, os depósitos de IgA nas biópsias duodenais previam com precisão a doença celíaca melhor do que IELs, γδ + IELs ou autoanticorpos séricos . A detecção de TG2 intestinal é uma outra possibilidade para o diagnóstico. A produção intestinal de TG2 não é encontrada apenas na doença celíaca. Novamente, ao encontrar uma densidade aumentada de γδ + IELs ou depósitos de IgA em um paciente com morfologia normal da mucosa intestinal, recomenda-se verificar se o paciente pertence à "família celíaca" (ou seja, está carregando o HLA DQ2 ou DQ8).


4. Manifestações extraintestinais

4.1 Dermatite herpetiforme
Na dermatite herpetiforme, uma manifestação induzida e dependente de glúten ocorre fora do intestino, mesmo na ausência de atrofia das vilosidades da mucosa intestinal. Hoje, até 30% dos pacientes com dermatite herpetiforme apresentam revestimento mucoso do intestino delgado normal. Tipicamente, a doença se manifesta com pápulas e vesículas com coceira nos cotovelos, joelhos e nádegas e sintomas gastrointestinais evidentes são raros.

Quando pacientes sem enteropatia são desafiados com glúten extra, suas mucosas do intestino delgado deterioram-se de maneira típica da doença celíaca. Quando nenhuma enteropatia está presente, os pacientes só testam positivamente anticorpos séricos TG2 e endomísiais em 40% dos casos. No entanto, os pacientes podem ter autoanticorpos endomisiais séricos positivos já com mucosa intestinal normal antes de qualquer evidência de erupção cutânea. 

Se procurado, o efeito autoimune à mucosa intestinal morfologicamente normal causado por um gatilho ambiental - a ingestão diária de glúten - está, de fato, presente. Marcadores inflamatórios da mucosa (ou seja, a alta densidade de γδ + IELs) mostram isso. Além disso, em pacientes negativos para autoanticorpos séricos, os anticorpos são encontrados no nível da mucosa direcionado ao TG2 extracelular, que é um achado típico para uma doença existente que não se manifesta no nível da arquitetura da mucosa.

Inferimos que pacientes com manifestações extraintestinais desencadeadas por glúten, que agora são classificados como portadores de dermatite herpetiforme, mas apresentam mucosa intestinal normal, não pertencem à categoria de doença celíaca potencial. Esses pacientes podem até sofrer de osteoporose e sofrer fraturas ósseas. Claramente, é uma doença tratável. 

A seguir, usamos raciocínio paralelo para pacientes com outras manifestações extraintestinais dependentes de glúten que ocorrem no estágio latente da doença celíaca.

4.2 Sistema Nervoso Central e Periférico
Manifestações neurológicas induzidas por glúten, incluindo ataxia de glúten, são comuns na doença celíaca adulta e ocorrem também em crianças. Hadjivassiliou et al. notaram que a sensibilidade ao glúten foi encontrada em pacientes com doença neurológica e examinaram os pacientes com anticorpos contra gliadina. Eles também mostraram que complicações neurológicas ocorreram durante o estágio latente da doença celíaca. O uso de anticorpos da gliadina criou certo ceticismo em relação aos resultados, mas hoje a ataxia do glúten se tornou uma entidade induzida por glúten em si mesma, semelhante à dermatite herpetiforme. De fato, foi demonstrado que a ataxia do glúten pode responder a uma dieta rigorosa sem glúten, mesmo na ausência de uma enteropatia. Os anticorpos séricos da transglutaminase 6 são usados ​​para detectar ataxia de glúten em pacientes com e sem lesões da mucosa intestinal. A soroconversão negativa resulta de uma dieta sem glúten. Outra evidência de que a ataxia de glúten sem enteropatia pertence ao espectro celíaco vem do achado de que depósitos de autoanticorpos específicos para TG2  foram detectados na mucosa intestinal. Os pacientes eram positivos para HLA DQ2 ou DQ8 positivo. Todos os pacientes-controle com ataxia eram negativos para HLA do tipo celíaco e não tinham depósitos de IgA na mucosa. Em um paciente com ataxia de glúten, depósitos semelhantes de IgA direcionados a TG2 foram encontrados nos pequenos vasos do cérebro. Em uma coorte diferente de pacientes com ataxia idiopática, os depósitos de IgA direcionados à TG2 foram novamente detectados, mesmo na ausência de TG2 tecidual circulante.

O envolvimento do sistema nervoso periférico induzido pelo glúten geralmente se expressa como uma neuropatia periférica axonal sensório-motora simétrica. Em pacientes com ou sem enteropatia, as neuropatias não podem ser diferenciadas em bases clínicas, genéticas ou imunológicas.


4.3 Doença Óssea
As doenças ósseas, osteopenia, osteoporose e até fraturas são altamente prevalentes na doença celíaca não tratada. Dietas rigorosas sem glúten melhoram a saúde óssea na doença celíaca e são uma terapia eficaz para a recuperação mineral óssea a longo prazo.

Pacientes com doença celíaca latente, antes de manifestar atrofia vilositária, podem sofrer de sintomas dependentes de glúten, além de osteopenia e osteoporose. Kaukinen et al. mostraram que 8 dos 10 pacientes sem atrofia das vilosidades apresentavam uma doença óssea e todos eram positivos ao DQ2. Na biópsia, foi demonstrado que eles pertenciam ao espectro celíaco, pois apresentavam densidades aumentadas de γδ +IELs. Além disso, o TG2 e os anticorpos endomisiais normalizaram com uma dieta sem glúten. Dickey et al. mediu novamente a densidade mineral óssea em 31 pacientes positivos para anticorpos endomisiais que foram excluídos por doença celíaca (ou seja, classificados como tendo lesões de Marsh 0 ou Marsh 1). Eles descobriram que a osteopenia estava presente em 30% e a osteoporose em 10% desses pacientes, e o grau de doença óssea não diferiu daquele encontrado em pacientes com diagnóstico de doença celíaca (com atrofia vilositária). 

Soroconversão negativa ocorreu após a implementação de uma dieta sem glúten nos 26 dos 27 pacientes com biópsias normais. Por outro lado, 8 pacientes continuaram sua dieta contendo glúten e 7 deles evoluíram em direção à atrofia das vilosidades compatíveis com a doença celíaca dentro de 1 a dois anos. 

Kurppa et al. provaram que a dieta sem glúten teve um efeito positivo na densidade mineral óssea em pacientes positivos para anticorpos endomisiais com morfologia normal das vilosidades, que é semelhante àquelas com enteropatia do tipo celíaco. Zanini et al. concluíram que pacientes com doença celíaca com enteropatia leve têm vários marcadores de má absorção existente, incluindo doença óssea e, portanto, requerem tratamento com uma dieta sem glúten.

Pacientes com verdadeira doença celíaca em potencial também apresentam risco de fraturas. Pasternack et al. mostraram que pacientes com dermatite herpetiforme relataram fraturas anteriores em 45 dos 222 casos no diagnóstico. No total, 16% das fraturas ocorreram em pacientes com histologia normal do intestino delgado, 35% ocorreram em pacientes com atrofia parcial e 49% ocorreram em pacientes com atrofia subtotal na Referência.


4.4 Doenças do fígado
A doença celíaca pode se apresentar inicialmente como uma doença hepática monossintomática, como hipertransaminasemia criptogênica ou dano hepático autoimune. Existem poucos relatos de lesão hepática na doença celíaca potencial ou latente. Zanini et al. observaram que a doença celíaca com enteropatia leve e sorologia positiva relacionada à doença celíaca não é uma doença leve. Além disso, eles mostraram valores séricos de alanina aminotransferase elevados em 9/121 (8%), γ-glutamiltransferase em 5/102 (5%) e fosfatase alcalina em 6/101 (6%) dos pacientes. Os autores concluíram que esses pacientes também devem ser tratados.

4.5 Outras manifestações extraintestinais

4.5.1 Defeitos permanentes no esmalte dental
Pacientes adultos com doença celíaca e dermatite herpetiforme, assim como crianças com dermatite herpetiforme, apresentam defeitos no esmalte dental do tipo celíaco em sua dentição permanente. 

Defeitos típicos do esmalte foram encontrados em todos os membros saudáveis ​​da família de pacientes com doença celíaca (que apresentaram lesões evidentes da mucosa). Esses defeitos do esmalte do tipo celíaco ocorreram sem alterações no intestino delgado e estavam fortemente associados ao HLA DR3. É importante ressaltar que esses defeitos permanentes do esmalte dentário são induzidos pela ingestão de glúten na primeira infância, quando o esmalte está em desenvolvimento (isto é, no estágio latente da doença celíaca e da dermatite herpetiforme).

4.5.2 Malignidades
Em 1986, Freeman e Chiu relataram que o linfoma intestinal pode aparecer no estágio latente da doença celíaca quando a mucosa é morfologicamente normal. Não se sabe se os pacientes não tratados sem uma lesão evidente da mucosa apresentam um risco aumentado de malignidade. Existem muitas complicações, incluindo doenças malignas, que podem ocorrer na idade adulta quando o paciente não é diagnosticado pela ingestão de glúten. Pacientes com doença celíaca diagnosticados em idade adulta e idosa não apresentaram lesões evidentes das mucosas desde a infância (Figura 1).




Figura 2
Traço celíaco. Manifestações extraintestinais induzidas por glúten existem em pacientes com mucosa duodenal normal (doença celíaca latente)
 e com atrofia vilositária (doença celíaca ativa). 

Desenho adaptado, com manifestações extraintestinais, apresentado pela primeira vez no Simpósio Internacional da Doença Celíaca em Dublin, em 1992, e a partir dos desenhos nas referências 34, 53 e 54.



5. Traço celíaco
O diagnóstico da doença celíaca requer uma lesão da mucosa intestinal induzida por glúten. Conforme indicado na Figura 2 , a chamada lesão "plana" é o estágio final da lesão da mucosa. A Figura 2 também resume nossa revisão e mostra que, quando há uma manifestação extraintestinal induzida e dependente de glúten na doença celíaca, a manifestação pode ser encontrada em pacientes antes da atrofia da mucosa ou quando mostra apenas pequenas alterações inespecíficas. 

Para pessoas suscetíveis, com a ingestão de glúten, a doença celíaca se desenvolve gradualmente - da morfologia normal da mucosa indo para a inflamação, hiperplasia da cripta e atrofia das vilosidades até chegar na atrofia total, com vilosidades "planas". 

Quando a mucosa é morfologicamente normal e, por exemplo, os ossos já estão fraturados devido à ingestão de glúten, não devemos chamar essa condição de doença celíaca potencial. Além disso, não devemos esperar o desenvolvimento da lesão evidente da mucosa (doença celíaca ativa). 

O paciente merece tratamento preciso precocemente. 

O benefício de tratar esses pacientes pode ser devido à correção de deficiências de micronutrientes que afetam as manifestações extraintestinais. Sugerimos que o termo TRAÇO CELÍACO seja usado nesses casos.



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